上海
近日，同濟大學陳義漢院士/解端陽副教授、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院董念國教授團隊一項發表于國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的最新研究，首次揭示了一種名為“視錐蛋白樣蛋白1”（VILIP-1）的蛋白質在房顫（Atrial Fibrillation, AF）發生中的關鍵作用，并明確了其通過破壞心肌細胞鈣離子穩態導致心律失常的分子機制。更為重要的是，研究團隊發現，兩種已獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的臨床藥物——瑞格列奈（repaglinide）和地氯雷他定（desloratadine）——能夠靶向VILIP-1或其修飾過程，有效恢復鈣穩態并降低房顫易感性。這一發現為全球數千萬房顫患者帶來了全新的治療思路。
VILIP-1的上調通過豆蔻酰化依賴性途徑促進房顫（AF）
研究背景：多組學尋蹤，鎖定關鍵蛋白
多組學分析揭示Vsnl1與房顫（AF）中的鈣穩態失調相關
房顫是最常見的心律失常，全球患者超過6000萬，且負擔持續加重。傳統治療側重于心律控制，但長期效果有限，復發率高。研究指出，房顫的發生與心肌細胞內鈣離子平衡的紊亂緊密相關，但驅動這一病理級聯反應的上游分子機制一直不甚明確，成為開發靶向療法的關鍵障礙。
為尋找新的治療靶點，研究團隊采用了整合的多組學策略。他們結合了人類房顫患者和房顫模型動物的心房組織批量RNA測序、單心房心肌細胞轉錄組測序及電生理數據。通過復雜的生物信息學分析，研究人員從數千個候選基因中，將VILIP-1鑒定為與房顫及其病理性鈣釋放事件關聯最強的全新候選基因。
多組學分析揭示Vsnl1與房顫（AF）中的鈣穩態失調相關
實驗驗證：過表達導致心律失常
心房肌細胞特異性過表達VILIP-1通過增加延遲后除極（DADs）、動作電位時程（APD）交替和鈣泄漏來促進房顫（AF）
實驗驗證表明，在人類房顫患者和快速起搏誘導的大鼠房顫模型的心房組織中，VILIP-1的表達水平均顯著上調，并且其在心肌細胞膜上的定位增強。
為確認VILIP-1的因果作用，研究團隊構建了心房肌細胞特異性過表達VILIP-1的小鼠。結果顯示，這些小鼠并未出現心臟結構改變，但房顫誘發率從0%飆升至55.6%，且房顫持續時間顯著延長。深入的電生理和鈣成像分析發現，VILIP-1過表達會導致心肌細胞出現嚴重的病理性鈣泄漏，進而引發延遲后除極和動作電位時程交替——這兩種現象是觸發房顫的重要電生理基質。
鈉鈣交換體（NCX-1）被確定為VILIP-1的關鍵下游靶點
機制揭秘：VILIP-1招募NCX-1至細胞膜
心房肌細胞特異性過表達VILIP-1通過增強NCX-1的膜表達和功能來增加房顫（AF）易感性
那么，VILIP-1如何擾亂鈣穩態？通過免疫沉淀-質譜聯用和臨近標記技術，研究團隊發現鈉鈣交換體1（NCX-1）是VILIP-1的直接作用靶點。VILIP-1通過其豆蔻酰化修飾，像一把鑰匙一樣，在鈣離子激活后錨定在細胞膜上，并將更多的NCX-1蛋白“運送”并錨定在細胞膜表面。
細胞膜上過多的NCX-1會導致其功能異常活躍，形成“鈣離子-VILIP-1-NCX-1-鈣離子”的惡性循環，加劇細胞內的鈣超載和泄漏，最終誘發心律失常。
抑制VILIP-1的豆蔻酰化可挽救大鼠AF模型的房顫（AF）易感性
老藥新用：兩種現有藥物展現治療潛力
抑制VILIP-1可減輕鈣泄漏，并防止人類患者和大鼠AF模型的房顫（AF）可誘發性
基于上述機制，靶向VILIP-1成為潛在的治療策略。令人驚喜的是，研究團隊通過分子對接和實驗驗證，發現兩種臨床常用藥可能具備此功效：
降糖藥瑞格列奈：可直接與VILIP-1蛋白結合，抑制其功能。
抗過敏藥地氯雷他定：可抑制VILIP-1的豆蔻酰化修飾，阻止其定位至細胞膜。
在房顫大鼠模型和人類房顫患者的心房細胞實驗中，這兩種藥物均能有效降低細胞膜上的NCX-1水平，恢復正常的鈣離子處理能力，并顯著降低房顫的易感性。
研究意義與未來展望
該研究首次系統闡明了VILIP-1作為房顫上游關鍵調控分子的角色，其通過豆蔻酰化依賴的方式增強NCX-1膜表達，破壞鈣穩態，驅動房顫發生。該發現不僅深化了對房顫發病機制的理解，更創新性地提出了靶向VILIP-1這一全新治療策略。瑞格列奈和地氯雷他定的“老藥新用”潛力為推進臨床轉化提供了可能。同時，開發更高特異性的VILIP-1抑制劑也將是未來的重要方向。這項研究為攻克房顫這一臨床難題開辟了一條充滿希望的新途徑。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02615-6
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