靶向雙重機(jī)制，破解臨床困境：從RCT到真實(shí)世界看德谷胰島素利拉魯肽的綜合獲益

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多項(xiàng)大型研究揭示德谷胰島素利拉魯肽的長(zhǎng)期控糖優(yōu)勢(shì)。

在2型糖尿病（T2D）的長(zhǎng)期臨床管理中，隨著β細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰退，傳統(tǒng)的階梯式治療方案往往面臨難以逾越的瓶頸。強(qiáng)化胰島素治療雖然能有效降低糖化血紅蛋白（HbA1c），但不可避免地伴隨著體重增加、低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著上升以及方案復(fù)雜化導(dǎo)致的依從性急劇下降。這種療效與不良反應(yīng)之間的博弈，在臨床上廣泛誘發(fā)了“治療惰性”。

為打破這一臨床僵局，基礎(chǔ)胰島素與胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）的固定比例復(fù)方制劑（FRC）應(yīng)運(yùn)而生。作為該領(lǐng)域的首創(chuàng)藥物，德谷胰島素利拉魯肽注射液（IDegLira）通過(guò)分子層面的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）與藥效動(dòng)力學(xué)（PD）協(xié)同，實(shí)現(xiàn)了對(duì)T2D多重病理生理機(jī)制的靶向干預(yù)。

病理生理學(xué)層面的機(jī)制互補(bǔ)，克服臨床惰性與重塑依從性

2型糖尿病的致病原因非常復(fù)雜，并非單一器官出現(xiàn)問(wèn)題，而是全身多個(gè)器官（如胰腺、肝臟、肌肉、脂肪、腸道等）功能缺陷共同作用的綜合結(jié)果。因此，只針對(duì)單一病因的傳統(tǒng)降糖藥物，在疾病中后期往往難以長(zhǎng)期維持血糖的穩(wěn)定。德谷胰島素利拉魯肽的臨床優(yōu)勢(shì)，首先建立在其對(duì)核心病理機(jī)制的精準(zhǔn)雙重干預(yù)之上[1]。

在該復(fù)方制劑中，德谷胰島素作為新一代超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素，其半衰期長(zhǎng)達(dá)25小時(shí)，通過(guò)在皮下形成多六聚體長(zhǎng)鏈，實(shí)現(xiàn)了平緩、無(wú)峰的穩(wěn)態(tài)釋放。其主要作用于肝臟靶器官，通過(guò)抑制肝糖原輸出強(qiáng)效且平穩(wěn)地控制空腹血糖（FPG）。然而，單純?cè)黾右葝u素劑量易引發(fā)脂肪合成代謝亢進(jìn)及低血糖風(fēng)險(xiǎn)[1]。

利拉魯肽（GLP-1RA）的加入則完美彌補(bǔ)了這一短板。利拉魯肽能夠以嚴(yán)格的葡萄糖濃度依賴性模式刺激胰島素分泌并抑制胰高糖素分泌，同時(shí)通過(guò)延緩胃排空精準(zhǔn)覆蓋餐后血糖（PPG）的漂移。更重要的是，其中樞性的食欲抑制作用有效抵消了胰島素介導(dǎo)的體重增加；而其葡萄糖濃度依賴特性，從機(jī)制上阻斷了額外的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。反之，胰島素的聯(lián)合也使得GLP-1RA的劑量滴定更為平緩，顯著降低了單藥應(yīng)用時(shí)常見(jiàn)的胃腸道不良反應(yīng)率[1]。

在給藥裝置與依從性設(shè)計(jì)上，該制劑采用創(chuàng)新的預(yù)填充注射筆。患者在調(diào)整藥量時(shí)，不需要分別計(jì)算兩種藥物的用量，只需要轉(zhuǎn)動(dòng)注射筆上的單一刻度數(shù)字，就能同時(shí)、按固定比例精準(zhǔn)調(diào)整兩種藥物的劑量。這種“極簡(jiǎn)主義”的給藥模式，徹底消除了復(fù)雜劑量換算和多次注射帶來(lái)的治療負(fù)擔(dān)，從根本上緩解了患者的針頭恐懼，為克服臨床醫(yī)師與患者雙方面的“治療惰性”提供了極具可操作性的工具。

早期干預(yù)的強(qiáng)效達(dá)標(biāo)與長(zhǎng)期穩(wěn)定，有效延緩加藥與換藥需求

對(duì)于口服降糖藥（OAD）治療失效的T2D患者，及早啟動(dòng)高效、安全的注射治療對(duì)于消除糖毒性、保護(hù)殘存胰島功能具有重要的臨床意義。在針對(duì)這一人群開(kāi)展的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)DUALI中，德谷胰島素利拉魯肽展現(xiàn)了卓越的起始治療效能：治療26周后，復(fù)方制劑組的HbA1c顯著下降達(dá)1.9%，不僅在統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)效于德谷胰島素單藥及利拉魯肽單藥組，且實(shí)現(xiàn)HbA1c<7.0%且無(wú)體重增加、無(wú)低血糖發(fā)生的復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)率顯著更高[1]。

除了短期的強(qiáng)效達(dá)標(biāo)，治療的持久性是評(píng)估降糖方案臨床價(jià)值的另一核心維度。T2D的自然病程決定了單藥治療往往會(huì)隨時(shí)間推移而繼發(fā)失效。為此，長(zhǎng)達(dá)104周（2年）的DUALVIII 研究深入探討了早期起始德谷胰島素利拉魯肽的長(zhǎng)期臨床結(jié)局。研究數(shù)據(jù)證實(shí)，與傳統(tǒng)起始甘精胰島素U100相比，復(fù)方制劑組不僅在整個(gè)隨訪周期內(nèi)維持了更優(yōu)的糖代謝水平，更顯著延緩了患者需要額外增加降糖藥物（進(jìn)行方案強(qiáng)化）的時(shí)間點(diǎn)[1]。這一發(fā)現(xiàn)提示，早期采取機(jī)制互補(bǔ)的干預(yù)策略，可能具備潛在的疾病修飾效應(yīng)，有效延緩了臨床進(jìn)展與繁瑣的方案更替。

打破“過(guò)度基礎(chǔ)化”，復(fù)雜強(qiáng)化方案的臨床“降維”策略

在目前的真實(shí)臨床實(shí)踐中，“過(guò)度基礎(chǔ)化”是一個(gè)普遍且棘手的問(wèn)題：患者在基礎(chǔ)胰島素劑量不斷攀升的情況下，HbA1c依然無(wú)法達(dá)標(biāo)，反而陷入了體重持續(xù)飆升和頻發(fā)低血糖的惡性循環(huán)。

DUAL V 研究為這一臨床困局提供了強(qiáng)有力的循證解答。針對(duì)甘精胰島素U100聯(lián)合二甲雙胍控制不佳的患者，直接轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯肽治療26周后，HbA1c降幅高達(dá) 1.81%，不僅降糖效能顯著優(yōu)于繼續(xù)滴定甘精胰島素，而且患者實(shí)現(xiàn)了平均 1.4 kg 的體重負(fù)增長(zhǎng)（對(duì)照組增加 1.8 kg），確證性低血糖風(fēng)險(xiǎn)更是大幅下降了 57%[1]。這表明，在不額外增加胰島素負(fù)荷的前提下，引入GLP-1機(jī)制是挽救“過(guò)度基礎(chǔ)化”的優(yōu)選路徑。

2025年發(fā)表于《Diabetes, Obesity and Metabolism》的權(quán)威綜述深入指出，傳統(tǒng)的基礎(chǔ)-餐時(shí)（Basal-Bolus，即“大三針”）強(qiáng)化方案因頻繁注射和血糖監(jiān)測(cè)，極大降低了患者的依從性與生活質(zhì)量。當(dāng)前國(guó)際糖尿病管理的指南趨勢(shì)，正強(qiáng)烈推薦利用固定比例復(fù)方制劑進(jìn)行“方案簡(jiǎn)化/降維”[2]。

這一學(xué)術(shù)主張?jiān)贒UAL VII研究中得到了直接驗(yàn)證：與復(fù)雜的基礎(chǔ)-餐時(shí)方案相比，德谷胰島素利拉魯肽在實(shí)現(xiàn)非劣效HbA1c降幅的同時(shí)，將確證性低血糖發(fā)生率呈指數(shù)級(jí)降低了89%，并伴隨平均0.9 kg的體重下降。將每日3-4次的復(fù)雜注射轉(zhuǎn)化為每日1次的極簡(jiǎn)干預(yù)，不僅確保了療效的平穩(wěn)，更實(shí)現(xiàn)了臨床管理維度的重大減負(fù)。

真實(shí)世界證據(jù)（RWE）印證，長(zhǎng)期持久性與特殊人群的安全性獲益

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）驗(yàn)證了藥物的內(nèi)在效力，而RWE則進(jìn)一步確證了其在復(fù)雜臨床環(huán)境中的實(shí)際效用。近年發(fā)布的RWE數(shù)據(jù)，為德谷胰島素利拉魯肽的長(zhǎng)期應(yīng)用提供了極具價(jià)值的臨床指導(dǎo)。

1.

超長(zhǎng)期的真實(shí)世界持久性（Persistence）

2024年發(fā)布的一項(xiàng)意大利真實(shí)世界隊(duì)列研究，對(duì) 156 例基線控制不佳的T2D患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)48個(gè)月（4年）的隨訪。結(jié)果令人矚目：在長(zhǎng)達(dá)4年的真實(shí)醫(yī)療環(huán)境中，得益于“每日一針”方案的高依從性，德谷胰島素利拉魯肽展現(xiàn)了極高的治療持久率。患者群體的HbA1c和體重在48個(gè)月的跨度內(nèi)保持了持續(xù)且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著下降，充分證明了該“簡(jiǎn)化策略”在長(zhǎng)期慢病管理中的卓越韌性[3]。

2.

高齡與脆弱人群的安全性保障

伴有較長(zhǎng)病程與多種合并癥的老年T2D患者，是嚴(yán)重低血糖的極高危人群。另一項(xiàng)針對(duì)平均年齡高達(dá)73.9歲老年患者的真實(shí)世界回顧性分析顯示：在優(yōu)化轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯肽治療1年后，患者HbA1c平均顯著下降1.1%。尤為重要的是，在整個(gè)隨訪期內(nèi)，無(wú)一例老年患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，且估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）保持高度穩(wěn)定[4]。這一數(shù)據(jù)為高齡及伴有輕中度腎功能不全患者的治療方案簡(jiǎn)化，提供了堅(jiān)實(shí)的安全性背書。

3.

前沿維度的評(píng)價(jià)：目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TIR）

隨著連續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)（CGM）在臨床的普及，TIR已成為評(píng)價(jià)高質(zhì)量控糖的核心指標(biāo)。2025 年的最新臨床評(píng)估顯示，轉(zhuǎn)換為德谷胰島素利拉魯肽治療后，患者的TIR顯著提升，葡萄糖變異系數(shù)（CV）明顯下降[5]。這進(jìn)一步印證了其雙重靶向機(jī)制在全天候削峰填谷、減少血糖大幅波動(dòng)方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

小結(jié)

綜合DUAL系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT數(shù)據(jù)與廣泛深入的真實(shí)世界證據(jù)，德谷胰島素利拉魯肽注射液的臨床價(jià)值遠(yuǎn)超單純的“聯(lián)合降糖”。其通過(guò)精準(zhǔn)的病理生理學(xué)靶向互補(bǔ)，徹底打破了傳統(tǒng)胰島素治療中“降糖-體重增加-低血糖”的惡性循環(huán)。

無(wú)論是在起始治療階段克服臨床惰性、延長(zhǎng)治療持久性，還是在中晚期階段破解“過(guò)度基礎(chǔ)化”、實(shí)現(xiàn)復(fù)雜大三針?lè)桨傅呐R床降維，德谷胰島素利拉魯肽均展現(xiàn)出了高度一致的優(yōu)異效能與出色的安全性。對(duì)于致力于實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量、個(gè)體化糖尿病管理的臨床醫(yī)師而言，這一創(chuàng)新型復(fù)方制劑無(wú)疑提供了重塑治療格局、全面優(yōu)化患者長(zhǎng)期預(yù)后的核心臨床工具。

參考文獻(xiàn)：

[1] Harris S, Abrahamson MJ, Ceriello A, et al. Clinical Considerations When Initiating and Titrating Insulin Degludec/Liraglutide (IDegLira) in People with Type 2 Diabetes.Drugs. 2020;80(2):147-165.

[2] Horváth L, Novodvorsky P, Haluzík M. Practical limitations of complex insulin therapies in type 2 diabetes: Focus on therapy simplification using fixed-ratio combinations of basal insulin and a glucagon-like peptide-1 receptor agonist.Diabetes Obes Metab. 2025;27(1):42-53.

[3] Di Loreto C, Celleno R, Pezzuto D, et al. Effectiveness, Simplification and Persistence of IDegLira in Poorly Controlled People with Type 2 Diabetes: A 4-Year Follow-Up Real-World Study.Diabetes Ther. 2024;15(6):1313-1331.

[4] Romano I, Serra R. Use of IDegLira to Intensify, Simplify, and Increase Appropriateness of Type 2 Diabetes Therapy: A Real-Life Experience.Diabetes Ther. 2024;15(1):145-154.

[5] Frias JP. What is the 'real-world' experience with fixed-ratio combination therapy (insulin + GLP-1 receptor agonist) in routine clinical practice? Take-home messages for clinicians regarding key outcomes.Diabetes Obes Metab. 2025;27(1):26-41.

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