克服耐藥！中山大學/澳門大學合作發文：潛在有效的肝癌免疫治療聯合策略

3月24日，中山大學/澳門大學研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Targeted inhibition of Nrf2 potentiates antitumor immunity and enhances the efficacy of immunotherapy in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人員證明了白花丹素（BRU），一種 Nrf2 的特異性抑制劑，能增強肝細胞癌（HCC）小鼠模型的抗腫瘤免疫。抑制腫瘤細胞中的 Nrf2 可增強免疫相關信號通路的激活，并促進 CD8+ T 細胞向腫瘤組織浸潤。此外，用 BRU 抑制 Nrf2 顯著增強了 PD-1 抗體和嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T 細胞）在體內對 HCC 的療效，表明在 HCC 細胞中治療性靶向 Nrf2 可使其對免疫檢查點抑制劑（ICIs）和 CAR-T 免疫療法更敏感。本研究結果提供了一種通過阻斷 Nrf2 來增強肝細胞癌（HCC）免疫治療的新策略，這有可能解決當前 HCC 免疫治療中觀察到的低響應率問題。

探索克服肝細胞癌免疫治療耐藥性的關鍵意義

01

肝細胞癌（HCC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，死亡率高且發病率不斷上升。免疫檢查點抑制劑（ICIs）作為最有效的免疫療法之一，在過去幾年徹底改變了肝細胞癌的治療方式。然而，盡管免疫檢查點抑制劑療法在肝細胞癌治療中取得了顯著成效，但僅有 20% 的肝細胞癌患者從中獲益。此外，部分患者在接受成功的免疫檢查點抑制劑治療后會出現免疫耐藥性，這已成為肝細胞癌免疫治療的主要障礙。由于免疫療法在肝細胞癌治療中的應用時間較短，其耐藥機制尚未完全闡明。進一步探索免疫治療耐藥機制并開發新的治療策略以克服這種耐藥性，對于提高肝細胞癌免疫治療的臨床療效至關重要。

Nrf2 抑制可促進體內 CAR-T 細胞對肝細胞癌的療效

02

鑒于上文提到的 Nrf2 抑制在避免免疫逃逸方面的功能，研究人員試圖研究 BRU 是否能增強另一種基于 T 細胞的免疫療法——CAR-T 細胞在體內殺傷肝癌細胞的能力。研究人員建立了 B-NDG 小鼠模型，使用靶向 CD19 過表達的 Huh7 細胞（Huh7-CD19-OE）的人 CD19 CAR-T 細胞，以評估 BRU 在體內如何調節 CAR-T 細胞介導的細胞毒性。BRU 治療聯合 CAR-T 細胞顯著抑制了腫瘤生長，表明 BRU 增強了 CAR-T 細胞介導的肝癌細胞殺傷作用。研究人員從腫瘤組織中分離并分析了腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），結果顯示聯合治療組中 CD3+ T 細胞的數量顯著增加。同樣，免疫組織化學分析也顯示聯合治療組中 CD3+ T 細胞的數量更高。此外，不同組別的 B-NDG 小鼠體重無差異。對包括肝臟、脾臟、肺和腎臟在內的內臟器官進行組織病理學分析表明，CAR-T 與 BRU 的聯合治療對小鼠無不良副作用。與上述機制研究結果一致，BRU 與 CAR-T 療法的聯合使用顯著增加了腫瘤組織中 CD8+CTL 細胞群、活性 CCA3 水平和 GzmB 分泌。綜上所述，Nrf2 抑制增強了 CAR-T 細胞在體內殺傷肝癌細胞的能力。

Nrf2 抑制可促進體內 CAR-T 細胞對肝細胞癌的療效

結論

03

總之，當前研究首次闡明了在體外和體內抑制 Nrf2 對肝細胞癌（HCC）細胞抗腫瘤免疫功能及具體分子機制的作用。Nrf2 抑制作為一種有前景的與免疫療法相結合的策略嶄露頭角，有可能解決 HCC 對免疫療法反應率低和耐藥性頻繁的問題。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/3/e010841-17

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