干細(xì)胞外泌體在眼病中的應(yīng)用：穿透血眼屏障、促愈合、抗排斥……

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本文重點(diǎn)摘要

今日分享一篇干細(xì)胞外泌體治療眼病相關(guān)的綜述。間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體為眼部再生、免疫調(diào)節(jié)和藥物遞送提供了一種有前景的無細(xì)胞方法。

研究表明：

（1） 外泌體能夠更有效的穿透生物屏障，使其能夠更容易到達(dá)目標(biāo)眼部組織；

（2） 外泌體在眼部領(lǐng)域的應(yīng)用方向包括：

加速傷口愈合和防止角膜病變瘢痕形成；減少炎癥和增強(qiáng)干眼癥的淚液分泌；

改善圓錐角膜的角膜生物力學(xué)；

調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以防止角膜移植排斥反應(yīng)；

以及跨越生物屏障進(jìn)行靶向藥物輸送。

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本期撰文：首都醫(yī)科大學(xué) FanFan

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

當(dāng)“屏幕生活”成為常態(tài)，干眼、角膜損傷乃至圓錐角膜等前節(jié)眼病，正悄然困擾著越來越多的人。

然而，傳統(tǒng)治療方式大多停留在“控制”層面：人工淚液和抗炎藥水雖能暫時(shí)緩解不適，卻難以逆轉(zhuǎn)淚腺的結(jié)構(gòu)損傷與慢性炎癥的惡性循環(huán)；

激素類藥物又因眼壓升高、感染風(fēng)險(xiǎn)而讓臨床醫(yī)生慎之又慎。

而對于圓錐角膜，目前主流的角膜交聯(lián)也只能延緩進(jìn)展，已經(jīng)變薄、變形的角膜很難自行修復(fù)，一旦走到移植這一步，又面臨排斥反應(yīng)等重重挑戰(zhàn)。

換句話說，這些干預(yù)手段多是在“踩剎車”，而非從源頭上修復(fù)受損組織、重建健康的微環(huán)境。

也正是在這樣的臨床背景下，外泌體作為一種“無細(xì)胞療法”，以其低免疫原性、易于制備和遞送等優(yōu)勢，逐漸進(jìn)入眼科研究者的視野。

在一篇題為《Application of stem cell-derived exosomes in anterior segment eye diseases》的2025年最新綜述中，研究人員系統(tǒng)梳理了近年來間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體在眼表和角膜疾病中的應(yīng)用研究，涵蓋了炎癥抑制、組織修復(fù)、血管生成調(diào)控等方面的進(jìn)展。

這些成果讓我們看到了外泌體在治療眼病上蘊(yùn)含的巨大潛力，也為未來開發(fā)更安全、有效的眼科療法提供了科學(xué)依據(jù)。

外泌體解決眼部問題的應(yīng)用方向

外泌體，本質(zhì)是一類直徑約30–150納米的細(xì)胞外囊泡，可以理解為細(xì)胞之間傳遞信息的“納米包裹”。它們內(nèi)部攜帶蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA等生物活性分子。

當(dāng)這些囊泡被受損細(xì)胞攝取后，會改變其炎癥狀態(tài)、凋亡傾向和修復(fù)能力。外泌體不具備增殖分化能力，免疫原性低，避免了潛在致瘤風(fēng)險(xiǎn)，也規(guī)避了細(xì)胞表型不穩(wěn)定等問題，因此被視為一種更可控的替代策略。

在這篇綜述中，研究人員總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）衍生的外泌體在解決眼前節(jié)疾病方面的治療潛力。

圖片來自文獻(xiàn)1

關(guān)鍵應(yīng)用包括：加速傷口愈合和防止角膜病變瘢痕形成，減少炎癥和增強(qiáng)干眼癥的淚液分泌，改善圓錐角膜的角膜生物力學(xué)，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以防止角膜移植排斥反應(yīng)，以及通過生物屏障輸送治療劑以進(jìn)行靶向藥物輸送。

MSC衍生的外泌體為眼部治療中的再生、免疫調(diào)節(jié)和藥物遞送提供了一種有前景的無細(xì)胞方法。

外泌體治療眼病的最新進(jìn)展

目前，國際上已經(jīng)有多項(xiàng)外泌體治療眼表疾病的臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)，讓我們可以對其應(yīng)用前景有更清晰的認(rèn)識。

在臨床前研究中，外泌體在多種干眼動物模型中顯示出顯著療效。

比如，在苯扎氯銨誘導(dǎo)的小鼠干眼模型中，研究人員分別給予了小鼠模型脂肪不同劑量的間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（12.5–50 mg/mL，每日3次，連續(xù)7天）

圖源文獻(xiàn)[2]|隨著外泌體濃度的增加（12.5→50 mg/mL），角膜熒光素鈉染色評分逐漸下降，提示外泌體可促進(jìn)角膜上皮修復(fù)。

治療后，干眼模型小鼠的角膜上皮缺損面積明顯縮小，淚液分泌增加，結(jié)膜杯狀細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)。

更值得關(guān)注的是，在14名移植物抗宿主病相關(guān)干眼患者（28只眼）的早期臨床研究中，參與患者使用了臍帶來源外泌體滴眼液（10 μg/50 μl，每日4次，持續(xù)14天）治療后，角膜熒光素染色評分下降，淚膜破裂時(shí)間延長，OSDI癥狀評分也得到了顯著改善。

圖源文獻(xiàn)[2];外泌體可促進(jìn)角膜上皮修復(fù)

機(jī)制研究還顯示，除了改善癥狀，外泌體中的miR-204可參與IL-6/Stat3通路調(diào)控，從根源上緩解炎癥環(huán)境。盡管該試驗(yàn)樣本量有限，但這是外泌體在眼表疾病中少數(shù)具有可量化人體數(shù)據(jù)的研究之一，為其臨床可行性提供了重要支持。

在Sj?gren綜合征模型中，外泌體同樣表現(xiàn)出良好的治療潛力。研究顯示外泌體能夠通過調(diào)節(jié)IL-6/JAK2/Stat3信號通路，顯著改善淚腺的炎癥狀態(tài)。

比如，在觀察期長達(dá)10周的兔淚腺損傷模型實(shí)驗(yàn)中中，臍帶來源外泌體的注射不僅顯著增加了淚液分泌，還改善了腺體的結(jié)構(gòu)和形態(tài)，提示其對淚腺功能具有潛在修復(fù)作用。

在圓錐角膜研究方面，外泌體目前則仍以體外實(shí)驗(yàn)和動物模型為主?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，外泌體能夠影響角膜基質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和凋亡，同時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)重塑相關(guān)通路，從而在理論上改善角膜基質(zhì)的紊亂狀態(tài)。

外泌體重塑眼表微環(huán)境:

外泌體在眼科中的作用，大致可以歸納為三條主要機(jī)制：

第一，抑制炎癥信號通路。

外泌體通過攜帶miRNA和蛋白分子，調(diào)控IL-6、NF-κB等關(guān)鍵通路，從基因表達(dá)層面降低促炎因子水平，緩解局部慢性炎癥。

第二，重塑免疫微環(huán)境。

外泌體能夠調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)，降低炎癥型M1比例，同時(shí)提高修復(fù)型M2比例，使慢性炎癥趨于穩(wěn)態(tài)，為組織修復(fù)創(chuàng)造有利條件。

第三，促進(jìn)組織修復(fù)。

外泌體遞送多種生長因子和抗凋亡分子，可促進(jìn)角膜上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的存活與增殖，加速傷口愈合，改善組織結(jié)構(gòu)。

小結(jié)

通過多通路的協(xié)同調(diào)控，外泌體不僅緩解癥狀，還能根本上改善受損組織的微環(huán)境，盡管目前臨床應(yīng)用仍處于早期階段，但前期動物實(shí)驗(yàn)和有限的人體試驗(yàn)均顯示出良好的安全性和療效，為未來開發(fā)更安全、有效的無細(xì)胞眼科療法奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

相信隨著制備、遞送和劑量優(yōu)化技術(shù)的不斷進(jìn)步，外泌體有望在未來成為眼科前節(jié)疾病治療的重要補(bǔ)充手段，實(shí)現(xiàn)從單純緩解癥狀向真正修復(fù)和重建的轉(zhuǎn)變，造福廣大眼病患者。讓我們期待那天的到來～

參考文獻(xiàn)：

[1]Khorrami-Nejad M, Hashemian H, Majdi A, Jadidi K, Aghamollaei H, Hadi A. Application of stem cell-derived exosomes in anterior segment eye diseases: A comprehensive update review. Ocul Surf. 2025 Apr;36:209-219. doi: 10.1016/j.jtos.2025.01.012. Epub 2025 Jan 28. PMID: 39884389.

[2]Wang G, Li H, Long H, Gong X, Hu S, Gong C. Exosomes Derived from Mouse Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells Alleviate Benzalkonium Chloride-Induced Mouse Dry Eye Model via Inhibiting NLRP3 Inflammasome. Ophthalmic Res. 2022;65(1):40-51. doi: 10.1159/000519458. Epub 2021 Sep 16. PMID: 34530425.

[3]Zhou T, He C, Lai P, Yang Z, Liu Y, Xu H, Lin X, Ni B, Ju R, Yi W, Liang L, Pei D, Egwuagu CE, Liu X. miR-204-containing exosomes ameliorate GVHD-associated dry eye disease. Sci Adv. 2022 Jan 14;8(2):eabj9617. doi: 10.1126/sciadv.abj9617. Epub 2022 Jan 12. PMID: 35020440; PMCID: PMC8754411.

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