Nature Commun | 浙江大學陳淑潔/王良靜發現緩解結腸衰老與老年性結腸炎的新策略

腸道衰老伴隨著上皮細胞更新能力的下降與屏障功能的減弱，是老年人更易罹患潰瘍性結腸炎的重要原因。盡管這一現象已引起廣泛關注，其背后的分子機制卻仍不清晰。近年來，表觀轉錄調控成為研究熱點，其中mRNA的N4-乙酰胞苷修飾及其特異性催化酶NAT10在多種生物過程中發揮重要作用。然而，它們在腸道衰老及老年性結腸炎中的作用尚未得到系統探討。最新研究揭示，NAT10通過穩定DYRK1A mRNA調控結腸上皮細胞衰老，為老年性結腸炎的治療提供了全新靶點。

近日，浙江大學醫學院附屬第二醫院陳淑潔團隊（通訊作者：王良靜、陳淑潔）在《Nature Communications》發表題為《Targeting NAT10 alleviates colonic senescence and elderly-onset colitis by disrupting N4-acetylation of DYRK1A》的研究論文。該團隊通過多種體外細胞模型和動物實驗，系統揭示了NAT10介導的RNA乙酰化修飾在結腸衰老和老年性結腸炎中的關鍵作用。

研究發現，在衰老的結腸上皮細胞中，mRNA的ac4C修飾水平顯著升高，其催化酶NAT10的表達也同步上調。無論是在化學誘導的早衰細胞還是復制性衰老細胞中，這一現象均得到驗證。進一步實驗表明，過表達NAT10可增強RNA乙酰化水平，并加劇細胞衰老相關表型，而敲低NAT10則顯著緩解衰老進程。這些結果提示NAT10在結腸上皮細胞衰老中扮演了重要角色。

在老年小鼠模型中，結腸組織中的NAT10表達隨月齡增加而逐漸升高。通過基因敲除或AAV介導的敲低實驗發現，降低NAT10表達可有效減輕結腸衰老標志物的表達，改善腸道黏膜結構，并增強干細胞活性。此外，使用NAT10抑制劑Remodelin也能顯著緩解老年小鼠的結腸衰老，且未見明顯毒副作用，提示該靶點具備良好的臨床轉化潛力。

為進一步探究NAT10調控衰老的分子機制，研究團隊進行了acRIP-seq測序，發現DYRK1A是NAT10介導的ac4C修飾的關鍵靶基因。在衰老細胞中，DYRK1A mRNA的ac4C修飾增強，mRNA穩定性提高，蛋白表達也隨之升高。而敲低NAT10后，DYRK1A的穩定性下降，翻譯效率降低。功能實驗證實，過表達DYRK1A可逆轉由NAT10敲低帶來的抗衰老效應，進一步確立了該調控軸的核心地位。

在結腸類器官模型中，來自NAT10雜合敲除老年小鼠的類器官展現出更強的增殖能力和干細胞特性，即使在LPS刺激下也能維持較好的結構與功能。這表明降低NAT10表達可增強結腸上皮的再生能力。同時，使用Remodelin處理也能模擬這一保護效應，進一步支持了NAT10作為干預靶點的潛力。

在DSS誘導的老年小鼠結腸炎模型中，NAT10基因敲除或Remodelin處理均顯著減輕了體重下降、腸道炎癥和病理損傷，同時伴隨DYRK1A表達下降和腸道屏障蛋白Occludin的恢復。相反，過表達DYRK1A則可逆轉NAT10敲低帶來的保護作用。這些結果明確表明，NAT10/DYRK1A軸在老年結腸炎發病中起關鍵作用。

臨床樣本分析進一步驗證了上述發現。在健康老年人和老年潰瘍性結腸炎患者的結腸黏膜中，NAT10和DYRK1A的表達均顯著升高，且二者表達呈正相關。更重要的是，在Mayo內鏡評分較高的老年UC患者中，這兩種蛋白的表達水平更高，提示其與疾病嚴重程度密切相關。這為該靶點的臨床轉化提供了有力依據。

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