26 年磨一劍！癌癥特征理論全景解析，從六大特征到九大核心，帶你劃重點！

摘要

癌癥特征理論自 1999 年提出以來，歷經 26 年的研究與完善，已從最初的六大核心特征逐步拓展為包含 九大核心特征、五類助力表型特質、七類腫瘤微環境調控細胞、多維度全身性相互作用 的完整理論體系。該理論系統闡釋了癌細胞為實現無限增殖、侵襲轉移等惡性表型，通過遺傳和表觀遺傳改變異常獲得的核心功能能力，以及腫瘤微環境、機體全身性因素對癌癥特征的調控機制。本文梳理了癌癥特征理論的發展脈絡，詳細闡述九大核心特征的生物學內涵、五類助力表型特質的調控作用、腫瘤微環境中各類細胞對癌癥特征的雙向調控機制，以及衰老、肥胖等全身性因素與腫瘤的相互作用；同時結合單細胞組學、空間組學等前沿技術，解析人類腫瘤癌癥特征的異質性規律，并展望基于癌癥特征的聯合靶向治療的臨床前景。癌癥特征理論為解析癌癥的復雜生物學機制提供了統一的邏輯框架，也為癌癥的精準靶向治療和聯合治療提供了明確的方向，有望推動癌癥臨床治療實現從 “泛靶向” 到 “精準特征靶向” 的轉變。

關鍵詞 ：癌癥特征；腫瘤微環境；表型可塑性；靶向治療；免疫治療；全身性調控

引言

癌癥作為一類起源于上皮或間葉組織的惡性克隆性疾病，其核心本質是細胞在遺傳和表觀遺傳改變的驅動下，突破機體的正常增殖調控、免疫監視等多重屏障，獲得一系列異于正常細胞的惡性功能特征，進而實現克隆擴增、侵襲轉移并最終危及機體生命?1?。1999 年，Hanahan 和 Weinberg 首次提出 癌癥特征（Cancer Hallmarks） 理論，將癌細胞的惡性表型凝練為六大核心特征，為解析癌癥的復雜生物學機制提供了首個統一的邏輯框架?2?。2011 年，該理論迎來首次重要更新，新增 “避免免疫摧毀” 和 “促進腫瘤炎癥” 兩大核心特征，并提出 “基因組不穩定性和突變”“細胞能量代謝重編程” 兩類助力表型特質，形成八大核心特征的理論體系?3?。2022 年，隨著對癌細胞表型可塑性研究的深入，“解鎖表型可塑性” 被列為第九大核心特征，進一步完善了癌癥特征的理論內涵???。

近十年來，隨著單細胞組學、空間組學、功能成像、基因編輯等前沿技術的發展，癌癥研究已從 “聚焦癌細胞自身” 轉向 “關注癌細胞 - 腫瘤微環境 - 機體全身” 的多維相互作用。研究證實，癌癥并非單純的癌細胞增殖團，而是由癌細胞、腫瘤微環境輔助細胞及物理微環境構成的 “叛逆器官”???；同時，癌癥也并非局部疾病，而是一類全身性疾病，機體的衰老、肥胖、免疫狀態、微生物組組成等全身性因素與腫瘤存在密切的雙向調控???。腫瘤微環境中的內皮細胞、癌癥相關成纖維細胞、免疫細胞、神經元等多種細胞，通過旁分泌信號、細胞間直接作用等方式，與癌細胞形成復雜的雙向調控網絡，持續激活和調控癌癥核心特征???；而機體的全身性因素則通過塑造促腫瘤的組織微環境、調控癌癥特征的激活狀態，從全身層面推動腫瘤的發生發展???。

在此背景下，本文在第九大癌癥核心特征的基礎上，進一步拓展癌癥特征理論的維度，整合近年來腫瘤微環境、癌癥神經科學、全身性調控等領域的突破性研究成果，構建包含核心特征、助力特質、微環境調控、全身性相互作用四個維度的完整癌癥特征理論體系；同時結合前沿技術解析人類腫瘤癌癥特征的異質性規律，并基于該理論提出癌癥特征導向的聯合靶向治療策略，為癌癥的基礎研究和臨床精準治療提供新的思路和方向。

癌癥的九大核心特征

癌細胞的九大核心特征，是其在長期進化過程中，通過累積遺傳和表觀遺傳改變，逐步突破機體正常調控屏障而獲得的 核心功能能力 。這些特征并非獨立存在，而是存在復雜的協同調控關系，相互作用、相互促進，共同推動腫瘤的發生、進展、轉移和治療耐藥??,??。九大核心特征涵蓋了癌細胞從克隆擴增到遠處轉移的全過程，包括持續激活增殖信號、生長抑制因子失活、抵抗程序性細胞死亡、實現復制永生化、誘導或獲取血管生成能力、細胞代謝重編程、解鎖表型可塑性、逃避免疫清除、激活侵襲與轉移（圖 1）。

2.1 持續激活增殖信號

正常細胞的增殖受嚴格的細胞外信號調控，僅在接收生長因子、細胞因子等增殖信號后才進入細胞周期；而癌細胞通過多種機制自主激活增殖信號通路，擺脫對細胞外增殖信號的依賴，實現不受調控的慢性增殖???。其核心機制包括：①原癌基因激活，如 EGFR、KRAS、BRAF、MYC 等原癌基因通過突變、擴增、易位等方式異常激活，持續激活下游 PI3K/Akt、MAPK、JAK/STAT 等增殖信號通路；②自分泌 / 旁分泌增殖信號，癌細胞自身分泌 EGF、FGF、IL-6 等生長因子和細胞因子，通過自分泌或旁分泌方式結合自身表面的受體，形成增殖信號的正反饋環路；③受體酪氨酸激酶（RTK）異常表達或活化，癌細胞表面的 EGFR、HER2、c-MET 等 RTK 過度表達，或通過突變導致其不依賴配體的持續活化，持續傳遞增殖信號?1?,11?。

2.2 生長抑制因子失活

正常細胞的增殖不僅受增殖信號的正向調控，還受 TGF-β、p53、RB 等生長抑制因子的負向調控，這些因子通過調控細胞周期檢查點、誘導細胞周期停滯，維持細胞增殖的平衡；而癌細胞通過多種機制失活生長抑制因子通路，擺脫負向調控的約束，實現無限增殖?12?。其核心機制包括：①腫瘤抑制基因失活，如 TP53、RB1、CDKN2A（p16）等腫瘤抑制基因通過突變、缺失、甲基化沉默等方式失活，導致細胞周期檢查點功能喪失，細胞周期停滯信號無法有效傳遞；②TGF-β 通路功能逆轉，TGF-β 在腫瘤早期發揮生長抑制作用，而在腫瘤進展期，癌細胞通過下調 TGF-β 受體、激活下游 Smad 通路的負向調控因子，使 TGF-β 通路從 “抑瘤” 轉變為 “促瘤”，不僅喪失生長抑制功能，還參與誘導上皮 - 間質轉化（EMT）、促進侵襲轉移?13,1??；③細胞周期調控蛋白異常，癌細胞過度表達 Cyclin D1、CDK4/6 等細胞周期促進蛋白，或下調 p21、p27 等細胞周期抑制蛋白，使細胞周期持續推進，無法實現正常的周期停滯?1??。

2.3 抵抗程序性細胞死亡

正常細胞在 DNA 損傷、氧化應激、生長因子缺乏等應激條件下，會啟動程序性細胞死亡（包括凋亡、鐵死亡、焦亡、壞死性凋亡等），清除異常細胞，維持機體的穩態；而癌細胞通過多種機制抵抗程序性細胞死亡，在應激條件下存活并持續增殖，這也是癌癥治療耐藥的重要原因?1??。其核心機制包括：①凋亡通路異常，癌細胞上調 Bcl-2、Mcl-1、Bcl-XL 等抗凋亡蛋白，下調 Bax、Bak、PUMA 等促凋亡蛋白，或通過突變使 Caspase 家族蛋白酶失活，阻斷內源性和外源性凋亡通路；②鐵死亡通路抑制，癌細胞上調 SLC7A11、GPX4 等鐵死亡抑制蛋白，下調 ACSL4、TFRC 等鐵死亡促進蛋白，減少活性氧（ROS）的累積和脂質過氧化，抵抗鐵死亡；③焦亡和壞死性凋亡通路失活，癌細胞通過突變或沉默 NLRP3、GSDMD、RIPK3 等關鍵基因，阻斷焦亡和壞死性凋亡通路的激活；④自噬激活，癌細胞通過激活自噬通路，降解受損的細胞器和蛋白質，緩解應激壓力，實現存活?1?,1??。

2.4 實現復制永生化

正常體細胞存在端?？s短的生物學現象，每次細胞分裂后端粒長度會逐漸縮短，當端粒縮短至臨界值時，細胞會啟動復制衰老，停止增殖，這是機體抑制細胞無限增殖的重要屏障；而癌細胞通過激活端粒酶或采用端粒延長替代機制（ALT），維持端粒的長度，突破復制衰老的屏障，實現復制永生化?1??。其核心機制包括：①端粒酶激活，約 90% 的人類癌癥中存在端粒酶的異常激活，癌細胞通過上調端粒酶逆轉錄酶（TERT）的表達，或通過 TERT 基因啟動子突變、甲基化修飾等方式，使端粒酶持續活化，不斷延長縮短的端粒，維持染色體的穩定性和細胞的無限增殖能力；②ALT 機制激活，約 10% 的人類癌癥（如肉瘤、膠質瘤）通過 ALT 機制維持端粒長度，該機制通過同源重組介導的端粒 DNA 擴增，實現端粒的延長，無需端粒酶的參與?2?,21?。端粒的穩定維持是癌細胞實現無限增殖的重要前提，也是癌癥特征的核心標志之一。

2.5 誘導或獲取血管生成能力

實體腫瘤的生長和進展依賴于功能性的血管系統，為其提供氧氣、營養物質并排出代謝廢物；當腫瘤體積超過 1-2 mm3 時，癌細胞必須通過誘導血管生成 或 共選擇利用原有血管，構建腫瘤特異性的血管系統，否則將因缺氧、營養缺乏而停止生長?22?。癌細胞誘導血管生成的核心機制包括：①分泌促血管生成因子，癌細胞分泌 VEGFA、bFGF、Angiopoietin、PDGF 等促血管生成因子，其中 VEGFA 是最核心的因子，可直接誘導內皮細胞增殖、遷移和管腔形成；②抑制抗血管生成因子，癌細胞下調血管抑素、內皮抑素等抗血管生成因子的表達，打破促血管生成與抗血管生成的平衡；③重塑細胞外基質，癌細胞分泌基質金屬蛋白酶（MMP），降解細胞外基質，為血管內皮細胞的遷移和血管出芽提供空間?23,2??。腫瘤血管具有結構紊亂、通透性高、灌注不足等特征，不僅為癌細胞提供營養，還為癌細胞的侵襲轉移創造了條件。

2.6 細胞代謝重編程

正常細胞在有氧條件下通過糖酵解將葡萄糖分解為丙酮酸，隨后進入三羧酸循環（TCA）進行氧化磷酸化，產生大量 ATP 為細胞供能；而癌細胞即使在有氧條件下，也優先采用有氧糖酵解的代謝方式，將葡萄糖分解為乳酸，這一現象被稱為 “瓦博格效應（Warburg Effect）”?2??。除有氧糖酵解外，癌細胞還存在谷氨酰胺代謝、脂肪酸代謝、一碳代謝等多種代謝途徑的重編程，共同構成癌細胞的代謝重編程特征，為癌細胞的快速增殖、存活和表型可塑性提供能量和細胞構建模塊?2??。

癌細胞代謝重編程的核心機制包括：①糖酵解關鍵酶異常表達，癌細胞上調葡萄糖轉運蛋白（GLUT1、GLUT3）、己糖激酶 2（HK2）、丙酮酸激酶 M2（PKM2）等糖酵解關鍵酶的表達，增強有氧糖酵解能力；②線粒體功能重塑，癌細胞的線粒體并非功能喪失，而是發生功能重塑，通過調節 TCA 循環的通量、產生 ROS、參與脂質合成等，為癌細胞的增殖和存活提供支持；③谷氨酰胺代謝激活，癌細胞過度攝取谷氨酰胺，通過谷氨酰胺酶（GLS）將其分解為谷氨酸，隨后進入 TCA 循環或用于合成氨基酸、核苷酸等生物大分子；④脂肪酸合成增強，癌細胞上調脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰輔酶 A 羧化酶（ACC）等關鍵酶，從頭合成脂肪酸，用于細胞膜的構建和信號分子的產生?2?,2??。

癌細胞的代謝重編程不僅為其快速增殖提供能量和物質基礎，還參與調控癌細胞的氧化應激、表觀遺傳修飾和免疫逃逸，是癌癥特征的重要組成部分。

2.7 解鎖表型可塑性

表型可塑性是指細胞在不同微環境信號調控下，發生表型轉換而不改變基因型的能力，是正常細胞的生理特征，參與胚胎發育、組織修復和穩態維持；而癌細胞通過解鎖并增強表型可塑性，實現表型的快速轉換，以適應微環境的變化、克服治療壓力并實現侵襲轉移，這是近年來被列為第九大癌癥核心特征的重要內涵???。癌細胞的表型可塑性主要體現在上皮 - 間質轉化（EMT）與間質 - 上皮轉化（MET）的雙向轉換 、 癌癥干細胞與普通癌細胞的表型轉換 、 代謝表型的動態轉換等方面，其中 EMT/MET 雙向轉換是最核心的表現形式?2??。

EMT 是指上皮型癌細胞在 TGF-β、Wnt、Notch 等微環境信號調控下，失去上皮細胞的特征（如 E - 鈣粘蛋白表達下調），獲得間質細胞的特征（如 N - 鈣粘蛋白、波形蛋白表達上調）的過程，該過程可增強癌細胞的遷移、侵襲能力，并促進癌癥干細胞的形成；而 MET 則是間質型癌細胞在新的微環境信號調控下，重新獲得上皮細胞特征的過程，是癌細胞在遠處轉移灶定植生長的重要前提?3?,31?。癌細胞的表型可塑性受表觀遺傳修飾、非編碼 RNA、轉錄因子等多重調控，其中 Snail、Slug、Twist、ZEB 等 EMT 轉錄因子是核心調控分子，可通過調控下游靶基因的表達，實現癌細胞的表型轉換?32?。

解鎖表型可塑性是癌細胞適應復雜微環境、實現侵襲轉移和治療耐藥的核心能力，也是癌癥難以治愈的重要原因之一。

2.8 逃避免疫清除

機體的免疫系統具有免疫監視功能，可識別并清除早期癌變細胞，這是機體抑制腫瘤發生的重要屏障；而癌細胞通過多種機制逃避免疫清除，突破免疫監視屏障，實現克隆擴增和腫瘤進展，這一特征也被稱為 “免疫編輯” 的逃逸階段?33?。癌細胞逃避免疫清除的機制涉及癌細胞自身、免疫細胞、腫瘤微環境三個層面，形成復雜的免疫抑制網絡?3??：

癌細胞自身的免疫逃逸機制：①下調腫瘤抗原表達，癌細胞通過突變、甲基化等方式下調腫瘤特異性抗原（TSA）和腫瘤相關抗原（TAA）的表達，使免疫細胞無法識別；②下調 MHC-Ⅰ 類分子表達，癌細胞下調 MHC-Ⅰ 類分子的表達，無法將腫瘤抗原呈遞給 CD8?細胞毒性 T 細胞，阻斷 T 細胞的活化；③表達免疫檢查點分子，癌細胞表面表達 PD-L1、CTLA-4、TIGIT 等免疫檢查點分子，與免疫細胞表面的受體結合，傳遞免疫抑制信號，抑制 T 細胞的活性；④分泌免疫抑制因子，癌細胞分泌 IL-10、TGF-β、腺苷等免疫抑制因子，抑制免疫細胞的活化和功能?3?,3??。

免疫細胞的功能異常：①CD8?T 細胞耗竭，腫瘤微環境中的 CD8?T 細胞在持續的腫瘤抗原刺激下，發生功能耗竭，表現為增殖能力下降、細胞因子分泌減少、殺傷活性喪失，并高表達 PD-1、TIM-3 等免疫檢查點分子；②免疫抑制細胞募集，癌細胞通過分泌趨化因子，募集調節性 T 細胞（Treg）、髓系來源抑制細胞（MDSC）、M2 樣腫瘤相關巨噬細胞（TAM）等免疫抑制細胞，這些細胞在腫瘤微環境中大量擴增，發揮強效的免疫抑制作用；③NK 細胞功能抑制，腫瘤微環境中的 NK 細胞因缺乏激活信號、高表達抑制受體，導致殺傷功能喪失?3?,3??。

腫瘤微環境的免疫抑制作用：①缺氧微環境，腫瘤微環境的缺氧狀態可誘導癌細胞高表達 VEGFA、PD-L1 等因子，增強免疫抑制；②酸性微環境，腫瘤微環境的酸中毒可抑制免疫細胞的增殖和殺傷活性；③細胞外基質重塑，致密的細胞外基質形成物理屏障，阻礙免疫細胞向腫瘤內部浸潤?3?,???。

2.9 激活侵襲與轉移

侵襲與轉移是癌細胞最具惡性的特征，也是導致癌癥患者死亡的主要原因，約 90% 的癌癥相關死亡由遠處轉移引起??1?。癌細胞的侵襲轉移是一個多步驟、多因素調控的復雜過程，被稱為 “侵襲 - 轉移級聯反應”，包括癌細胞脫離原發灶、局部侵襲、進入循環系統、遠處播散、外滲并定植于遠處組織、形成轉移灶 等關鍵步驟??2?，而癌細胞解鎖表型可塑性、腫瘤微環境的重塑是該過程的核心驅動力??3?。

癌細胞激活侵襲與轉移的核心機制包括：①EMT 介導的表型轉換，如前所述，EMT 使癌細胞獲得間質表型，增強其遷移和侵襲能力，同時促進癌癥干細胞的形成，為轉移灶的形成奠定基礎；②細胞黏附能力改變，癌細胞下調 E - 鈣粘蛋白等細胞間黏附分子，使細胞間的連接松散，易于脫離原發灶；同時上調整合素、CD44 等黏附分子，增強與細胞外基質和血管內皮細胞的黏附能力，促進局部侵襲和遠處定植????；③蛋白酶分泌增強，癌細胞分泌 MMP、組織蛋白酶等蛋白酶，降解細胞外基質和基底膜，打破空間束縛，實現局部侵襲，并為血管內皮細胞的遷移和癌細胞的血管內滲創造條件????；④遷移信號激活，癌細胞在趨化因子（如 CXCL12、CCL2）的梯度引導下，發生定向遷移，實現局部侵襲和向血管 / 淋巴管的趨化????；⑤循環腫瘤細胞（CTC）的形成與存活，脫離原發灶的癌細胞進入血液循環后，形成 CTC，部分 CTC 通過聚集成團、與血小板結合等方式，逃避免疫清除和剪切力的損傷，實現遠處播散????；⑥轉移前微環境的形成，癌細胞通過分泌細胞因子、外泌體等信號分子，遠程調控遠處組織的微環境，使其發生重塑，形成適合癌細胞定植生長的轉移前微環境，為癌細胞的外滲和定植創造條件???,???。

癌細胞的侵襲轉移并非隨機過程，而是具有 器官特異性 ，即特定類型的癌細胞傾向于轉移至特定的器官，這一現象被稱為 “種子與土壤” 學說，而癌細胞的表型特征與靶器官的微環境特征的匹配性，是器官特異性轉移的核心機制????。

助力癌癥特征形成的五類表型特質

癌細胞九大核心特征的獲得，并非孤立的遺傳事件，而是需要一系列輔助性的表型特質作為前提和支撐。這些特質雖非癌細胞直接的功能特征，但其異常激活可為癌細胞獲得核心特征提供必要的遺傳、表觀遺傳和微環境條件，是癌癥發生發展的 “催化劑” 和 “助推器”?3,??。近年來的研究證實，基因組完整性喪失、非突變表觀遺傳重編程、促腫瘤炎癥反應、神經支配、多態性微生物組 是助力癌癥特征形成的五類核心表型特質（圖 3），這些特質與癌癥核心特征之間存在密切的上游與下游調控關系，共同推動癌細胞的惡性轉化和腫瘤的進展。

3.1 基因組完整性喪失

基因組完整性喪失是指細胞的基因組發生基因突變、染色體易位、拷貝數改變、端粒損傷等多種形式的遺傳改變，導致基因組的穩定性下降，這是癌細胞獲得核心特征的 最根本前提??1?。正常細胞具有完善的 DNA 損傷修復系統，可識別并修復各種 DNA 損傷，維持基因組的完整性；而癌細胞通過多種機制使 DNA 損傷修復系統功能異常，導致基因組完整性喪失，基因突變的累積速率顯著加快??2?。

其核心機制包括：①DNA 損傷修復基因失活，如 BRCA1、BRCA2、ATM、CHK2 等 DNA 損傷修復基因通過突變、缺失等方式失活，導致細胞無法有效修復 DNA 損傷，基因突變累積；②細胞周期檢查點功能喪失，如 TP53、RB1 等基因失活，使細胞周期檢查點無法有效啟動，細胞在 DNA 損傷的情況下仍繼續增殖，導致基因突變的固定和累積；③端粒功能異常，端?？s短或端粒酶激活異常，導致染色體末端不穩定，發生染色體融合、易位等改變；④氧化應激增強，癌細胞的代謝重編程產生大量 ROS，ROS 可直接損傷 DNA，誘導基因突變??3,???。

基因組完整性喪失導致的基因突變累積，是癌細胞激活原癌基因、失活腫瘤抑制基因的根本原因，而原癌基因與腫瘤抑制基因的異常，又直接驅動了癌細胞九大核心特征的獲得。例如，KRAS、BRAF 等原癌基因的突變可激活持續增殖信號，TP53、RB1 等腫瘤抑制基因的突變可導致生長抑制因子失活、抵抗程序性細胞死亡，VEGFA 基因的擴增可誘導血管生成等。同時，基因組完整性喪失還可導致癌細胞的異質性增加，為腫瘤的克隆進化和治療耐藥提供了遺傳基礎????。

3.2 非突變表觀遺傳重編程

非突變表觀遺傳重編程是指細胞在不改變 DNA 序列的情況下，通過 DNA 甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑、非編碼 RNA 調控等方式，實現基因表達的可逆性改變????。正常細胞的表觀遺傳修飾具有組織特異性和穩定性，調控細胞的分化、增殖和凋亡；而癌細胞發生廣泛的非突變表觀遺傳重編程，通過異常的表觀遺傳修飾調控原癌基因和腫瘤抑制基因的表達，為癌細胞獲得核心特征提供表觀遺傳基礎????。與基因組突變不同，表觀遺傳重編程具有可逆性，這也為癌癥的靶向治療提供了新的靶點。

癌細胞表觀遺傳重編程的核心形式及作用包括：①DNA 甲基化異常，癌細胞存在全基因組的低甲基化和腫瘤抑制基因的高甲基化，全基因組低甲基化可導致原癌基因激活、染色體不穩定，而腫瘤抑制基因（如 p16、E-cadherin、VHL）的啟動子區高甲基化可導致其沉默，進而驅動生長抑制因子失活、EMT 等核心特征的獲得????；②組蛋白修飾異常，癌細胞存在組蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化等修飾的異常，如組蛋白去乙酰化酶（HDAC）過度激活，可導致腫瘤抑制基因的表達沉默，而組蛋白甲基轉移酶（EZH2）異常激活，可參與調控癌細胞的增殖和表型可塑性????；③染色質重塑異常，癌細胞的染色質重塑復合物（如 SWI/SNF 復合物）發生突變或表達異常，導致染色質的可及性改變，調控原癌基因和腫瘤抑制基因的表達????；④非編碼 RNA 調控異常，癌細胞的 miRNA、lncRNA、circRNA 等非編碼 RNA 發生異常表達，通過靶向調控原癌基因和腫瘤抑制基因的表達，參與調控癌細胞的增殖、凋亡、表型可塑性等核心特征??1?。

非突變表觀遺傳重編程不僅可直接調控癌癥核心特征的相關基因表達，還可與基因組完整性喪失協同作用，加速癌細胞的惡性轉化；同時，表觀遺傳重編程還可賦予癌細胞高度的表型可塑性，使癌細胞在微環境信號調控下快速調整基因表達，適應環境變化??2?。

3.3 促腫瘤炎癥反應

炎癥是機體對損傷、感染等刺激的防御性反應，正常的炎癥反應具有自限性，可清除損傷因子并促進組織修復；而慢性、持續性的炎癥反應可通過誘導基因突變、激活增殖信號、抑制免疫監視等方式，推動細胞的惡性轉化和腫瘤的進展，這類炎癥被稱為 促腫瘤炎癥反應 ??3?。促腫瘤炎癥反應是癌癥發生發展的重要危險因素，約 20% 的人類癌癥與慢性炎癥相關，如幽門螺桿菌感染導致的慢性胃炎與胃癌、乙肝病毒感染導致的慢性肝炎與肝癌等????。

促腫瘤炎癥反應的核心特征是炎癥細胞的募集和促炎因子的持續分泌，腫瘤微環境中的巨噬細胞、中性粒細胞、肥大細胞、淋巴細胞等炎癥細胞，分泌 IL-6、TNF-α、TGF-β、VEGFA 等大量促炎因子、生長因子和趨化因子，這些因子通過多種機制助力癌細胞核心特征的形成????：①誘導基因組不穩定性，炎癥細胞分泌的 ROS、活性氮（RNS）可直接損傷癌細胞的 DNA，誘導基因突變和染色體異常；②激活增殖信號通路，IL-6、TNF-α 等促炎因子可激活癌細胞的 JAK/STAT、NF-κB 等增殖信號通路，促進癌細胞的持續增殖；③抑制程序性細胞死亡，促炎因子可上調癌細胞的抗凋亡蛋白表達，抑制凋亡通路的激活，使癌細胞抵抗程序性細胞死亡；④誘導血管生成，VEGFA、bFGF 等因子可直接誘導血管生成，為癌細胞的增殖提供營養；⑤逃避免疫清除，促炎因子可誘導免疫抑制細胞的募集，抑制抗腫瘤免疫細胞的活性，構建免疫抑制微環境；⑥促進侵襲與轉移，MMP、TGF-β 等因子可誘導 EMT，增強癌細胞的侵襲能力，同時降解細胞外基質，為癌細胞的遷移創造條件???,???。

值得注意的是，促腫瘤炎癥反應與癌細胞的核心特征之間存在正反饋調控關系 ：癌細胞通過分泌趨化因子募集炎癥細胞，炎癥細胞分泌的因子又進一步激活癌細胞的核心特征，推動腫瘤的進展；同時，促腫瘤炎癥反應還可重塑腫瘤微環境，為癌細胞的存活和增殖創造有利條件????。

3.4 神經支配

癌癥神經科學是近年來興起的前沿研究領域，該領域的研究證實，絕大多數實體腫瘤均存在神經支配現象，包括周圍神經系統的交感神經、副交感神經、軀體感覺神經，以及部分中樞神經系統的神經元軸突，可直接投射至腫瘤內部或周圍，成為腫瘤微環境的重要組成部分????。正常的神經支配參與組織的生理調控，而腫瘤微環境中的異常神經支配可通過神經遞質、神經肽等信號分子，調控癌細胞的增殖、存活、侵襲轉移等核心特征，成為助力癌癥特征形成的新型表型特質????。

腫瘤神經支配的形成是一個癌細胞與神經元相互作用的動態過程，癌細胞通過分泌神經生長因子（NGF）、腦源性神經營養因子（BDNF）等神經營養因子，促進神經元的存活、軸突生長和神經向腫瘤內的投射；而神經元通過釋放神經遞質（如去甲腎上腺素、乙酰膽堿、谷氨酸）和神經肽（如 P 物質、降鈣素基因相關肽），與癌細胞表面的相應受體結合，激活下游信號通路，助力癌癥核心特征的形成??1,?2?：①促進持續增殖，交感神經釋放的去甲腎上腺素激活癌細胞的 β- 腎上腺素能受體，激活 PI3K/Akt、MAPK 等增殖信號通路；谷氨酸作為中樞神經的主要興奮性神經遞質，可激活腦腫瘤細胞的谷氨酸受體，促進癌細胞增殖??3?；②抵抗程序性細胞死亡，NGF 可激活癌細胞的 TrkA 受體，上調抗凋亡蛋白表達，抑制癌細胞凋亡????；③誘導血管生成，神經元釋放的 VEGFA、bFGF 等因子可直接誘導血管生成，同時交感神經可調控血管內皮細胞的功能，增強腫瘤血管的通透性????；④促進侵襲與轉移，去甲腎上腺素、P 物質等可誘導癌細胞的 EMT，增強癌細胞的遷移和侵襲能力，同時神經軸突的投射可為癌細胞的遷移提供 “支架”，促進癌細胞的神經周浸潤????；⑤逃避免疫清除，交感神經釋放的去甲腎上腺素可抑制免疫細胞的活性，促進免疫抑制細胞的募集，構建免疫抑制微環境????。

此外，神經元還可通過與腫瘤微環境中的 CAF、內皮細胞、免疫細胞等相互作用，間接調控癌細胞的核心特征，形成神經-腫瘤-微環境的復雜調控網絡????。

3.5 多態性微生物組

微生物組是指定植于機體內外的所有微生物群落，包括細菌、真菌、病毒等，其基因組總和被稱為 “微生物組基因組”????。人體的微生物組主要定植于腸道、口腔、皮膚、生殖道等部位，與機體的免疫、代謝、發育等生理過程密切相關，維持機體的穩態????。近年來的研究證實，微生物組的 組成異常（生態失調） 可通過調控機體的免疫狀態、代謝過程、炎癥反應等，助力癌細胞核心特征的形成，成為助力癌癥特征形成的重要表型特質??1?。其中，腸道微生物組是研究最深入、與癌癥關聯最密切的微生物組，其生態失調與結直腸癌、胃癌、乳腺癌、肝癌等多種癌癥的發生發展相關??2?。

多態性微生物組助力癌癥特征形成的核心機制包括：①誘導慢性炎癥反應，有害微生物（如幽門螺桿菌、結直腸癌相關具核梭桿菌）的過度增殖，可激活機體的慢性炎癥反應，通過促腫瘤炎癥反應推動癌細胞核心特征的獲得??3?；②調控機體的免疫狀態，腸道微生物組可調控機體的先天性和適應性免疫，生態失調可導致免疫抑制狀態的形成，削弱機體的免疫監視功能，助力癌細胞逃避免疫清除????；③代謝產物的調控作用，微生物的代謝產物（如短鏈脂肪酸、膽汁酸、色氨酸代謝產物）可進入血液循環，調控癌細胞的增殖、凋亡、代謝重編程等核心特征，例如，次級膽汁酸可激活癌細胞的增殖信號通路，促進結直腸癌細胞的增殖????；④直接與癌細胞相互作用，部分微生物可直接定植于腫瘤組織中（如腫瘤內微生物），通過分泌信號分子、調控癌細胞的基因表達，直接參與調控癌細胞的核心特征????；⑤調控腫瘤治療的療效，微生物組還可影響化療、放療、免疫治療等腫瘤治療的療效，例如，腸道微生物組的組成可調控免疫檢查點抑制劑的療效，其機制與微生物組調控機體的免疫狀態相關????。

微生物組的多態性決定了其對癌癥的調控作用具有個體特異性，而通過益生菌、糞便微生物移植等方式調控微生物組的組成，恢復其生態平衡，已成為癌癥預防和輔助治療的潛在策略????。

腫瘤微環境中參與調控癌癥特征的細胞

腫瘤并非單純的癌細胞增殖團，而是由癌細胞、腫瘤微環境輔助細胞、細胞外基質、細胞因子和營養物質共同構成的復雜生態系統，即 “腫瘤微環境（Tumor Microenvironment, TME）”????。腫瘤微環境中的輔助細胞包括內皮細胞、周細胞、癌癥相關成纖維細胞（CAF）、免疫細胞、神經元、衰老細胞等多種類型，這些細胞并非被動存在，而是被癌細胞募集并重編程為 促腫瘤表型 ，與癌細胞形成 雙向調控網絡 ，通過旁分泌信號、細胞間直接作用、重塑物理微環境等方式，持續激活和調控癌細胞的九大核心特征，是腫瘤發生發展的重要 “幫兇”????（圖 4）。

腫瘤微環境中的各類細胞具有高度的異質性和可塑性，可在微環境信號的調控下發生表型轉換，以適應腫瘤的進展；同時，不同細胞類型之間也存在密切的相互作用，共同構建促腫瘤的微環境網絡，協同調控癌癥核心特征??1?。以下詳細闡述腫瘤微環境中參與調控癌癥特征的主要細胞類型及其作用機制。

4.1 癌細胞

癌細胞是腫瘤微環境的核心細胞，也是調控癌癥核心特征的主導細胞，其通過分泌細胞因子、生長因子、趨化因子等信號分子，募集并重編程微環境中的其他細胞，塑造適合自身存活和增殖的微環境??2?。同時，癌細胞的遺傳和表觀遺傳改變使其獲得九大核心特征，而這些特征的表達又受腫瘤微環境的動態調控，形成 “癌細胞塑造微環境，微環境調控癌細胞特征” 的雙向調控關系??3?。

癌細胞的異質性是腫瘤微環境復雜性的重要根源，腫瘤內不同亞群的癌細胞具有不同的基因型和表型，其分泌的信號分子也存在差異，可調控微環境中不同細胞類型的表型和功能，進而形成腫瘤微環境的空間異質性 和 功能異質性????。例如，腫瘤邊緣區的癌細胞高表達侵襲轉移相關基因，可募集 MMP 分泌型的成纖維細胞和免疫抑制細胞，促進局部侵襲；而腫瘤核心區的癌細胞高表達增殖和代謝重編程相關基因，可募集促血管生成的內皮細胞，為癌細胞的快速增殖提供營養????。

此外，癌細胞還可通過外泌體傳遞信號分子，實現與微環境細胞的跨細胞通訊。癌細胞分泌的外泌體攜帶 miRNA、蛋白質、脂質、DNA 等生物活性分子，可被微環境中的內皮細胞、CAF、免疫細胞等攝取，調控這些細胞的基因表達和表型，進而間接調控癌癥核心特征????。例如，癌細胞外泌體中的 miRNA 可誘導內皮細胞的血管生成，外泌體中的 PD-L1 可直接抑制 T 細胞的活性，助力免疫逃逸????。

除驅動基因突變（如 PIK3CA、BRAF、TP53、RB1、CDKN2A、APC 等）外，人類癌癥中還存在數百個低頻突變的驅動基因，這類基因通過調控細胞增殖、存活、代謝及表觀遺傳等通路，協同參與癌癥核心特征的塑造????。同時，癌細胞的非突變表觀遺傳重編程貫穿腫瘤發生發展全程，通過調控染色質可及性、轉錄因子結合、非編碼 RNA 表達等，賦予癌細胞高度的表型可塑性，使其能適應微環境變化、實現治療耐藥和轉移定植??2?。

癌細胞并非均一的細胞群，腫瘤內異質性是其核心特征之一，包括空間異質性（不同區域癌細胞的表型、基因型差異）、時間異質性（腫瘤進展中癌細胞的進化改變）和功能異質性（如癌癥干細胞與普通癌細胞的功能差異）????。癌癥干細胞（CSC）作為癌細胞中的特殊亞群，具有自我更新、多向分化和啟動腫瘤生長的能力，是腫瘤復發、轉移和治療耐藥的重要根源，其存在也進一步體現了癌細胞的表型可塑性 —— 普通癌細胞可在微環境信號調控下轉化為 CSC 狀態，反之亦然?1???。

此外，癌細胞還能通過旁分泌信號主動塑造腫瘤微環境，分泌 VEGFA、FGF、TGF-β、IL-6 等細胞因子、生長因子和趨化因子，募集并重編程內皮細胞、成纖維細胞、免疫細胞等輔助細胞，同時通過釋放外泌體傳遞 miRNA、蛋白質、脂質等信號分子，實現與微環境細胞的跨細胞通訊，協同調控癌癥核心特征?1?1?。例如，癌細胞分泌的 VEGFA 誘導血管生成，分泌的 IL-10 和 TGF-β 抑制抗腫瘤免疫，分泌的基質金屬蛋白酶（MMP）降解細胞外基質促進侵襲轉移?2?,1?2?。

值得注意的是，癌細胞的功能狀態受微環境的動態調控，缺氧、酸中毒、營養缺乏等微環境壓力會誘導癌細胞發生代謝重編程、表觀遺傳改變和表型轉換，使其獲得更強的存活和增殖能力?1?3?。這種 “癌細胞-微環境” 的雙向調控，是腫瘤發生發展的核心機制之一，也讓癌細胞成為腫瘤微環境中調控癌癥特征的核心驅動細胞?2?,?3,??,12??。

4.2 內皮細胞和周細胞

癌前病變、腫瘤及轉移灶均依賴功能性血管系統實現氧氣、營養供給和代謝廢物排出，該系統由形成管腔的內皮細胞 和 血管周支持的周細胞構成，其形成并非單純的新生血管生成，還包括對組織原有正常血管的 共選擇利用 ，二者共同構成腫瘤血管的核心組分，且均表現出顯著的異質性、可塑性和促腫瘤表型?1???。

腫瘤內皮細胞存在多種功能亞群，經單細胞轉錄組學和空間組學驗證，主要包括尖端細胞（主導血管出芽和延伸）、內皮干細胞（維持內皮細胞更新）和成熟管腔細胞（構成血管管腔，也為原有正常血管的核心組分）；此外，腫瘤內皮細胞還可特化形成高內皮小靜脈（HEV）樣結構，作為淋巴細胞外滲至腫瘤微環境的重要門戶，同時參與三級淋巴結構（TLS）的形成 ——TLS 可聚集 T、B 淋巴細胞和樹突狀細胞，強化局部抗腫瘤免疫，是腫瘤免疫的重要調控位點?1??,1???。

腫瘤內皮細胞還具有內皮 - 間質轉化（EndMT）能力，在 TGF-β、Notch 等信號調控下，失去內皮細胞特征，獲得間質細胞表型，進而轉化為癌癥相關成纖維細胞（CAF），參與細胞外基質（ECM）重塑和腫瘤微環境構建，這一過程進一步體現了其高度的表型可塑性?1???。與正常內皮細胞相比，腫瘤內皮細胞的緊密連接和基底膜結構紊亂，導致腫瘤血管通透性異常增高，不僅為癌細胞提供營養，還助力癌細胞脫離原發灶進入血液循環，為遠處轉移創造條件?1???。

周細胞作為血管周支持細胞，正常情況下與內皮細胞緊密結合，維持血管的結構穩定和功能正常；而腫瘤微環境中的周細胞與內皮細胞的相互作用失衡，表現為覆蓋稀疏、連接松散，是腫瘤血管結構紊亂的重要原因 。腫瘤周細胞被微環境信號重編程為促腫瘤表型，可分泌 PDGF、VEGFA 等生長因子，進一步促進血管生成和內皮細胞的促腫瘤表型，同時通過募集免疫抑制性髓系細胞（如 MDSC、TAM），參與構建腫瘤免疫抑制微環境?11??。

除了構建血管系統，腫瘤內皮細胞和周細胞還能通過直接的旁分泌調控影響癌癥核心特征：①激活癌細胞增殖信號，分泌 EGF、FGF 等生長因子促進癌細胞增殖；②抑制癌細胞程序性細胞死亡，通過分泌 IL-6、CXCL8 等細胞因子激活癌細胞的抗凋亡通路；③逃避免疫清除，內皮細胞下調黏附分子（如 ICAM-1、VCAM-1）抑制淋巴細胞黏附外滲，周細胞募集免疫抑制細胞強化免疫抑制；④促進侵襲與轉移，分泌 MMP 降解 ECM，同時通過血管高通透性助力癌細胞進入循環系統?111?。

此外，腫瘤內皮細胞和周細胞還能響應微環境中的缺氧、細胞因子梯度等信號，動態調整自身表型和分泌譜，與癌細胞、CAF、免疫細胞形成局部信號網絡，協同推動腫瘤進展?112?。同時，腫瘤還能通過釋放循環調控因子，重編程遠處組織的血管內皮細胞和周細胞，構建轉移前微環境，促進癌細胞的黏附、外滲和定植??????,??,?3,133?13??。

4.3 癌癥相關成纖維細胞（CAF）

癌癥相關成纖維細胞（CAF）是實體腫瘤微環境中含量最豐富的間質細胞之一，由正常成纖維細胞及其他細胞類型經重編程而來，具有顯著的細胞異質性 和 動態可塑性，是腫瘤微環境重塑、癌癥核心特征調控的核心細胞類型，幾乎存在于所有實體腫瘤中?113?。

4.3.1 CAF 的起源與表型異質性

CAF 的起源具有多樣性，核心來源包括：①組織駐留成纖維細胞，這是最主要的來源，正常成纖維細胞在 TGF-β、PDGF、EGF 等微環境信號調控下被重編程為 CAF；②骨髓來源的間充質干細胞（MSC） ，MSC 隨血液循環募集至腫瘤微環境，經局部信號誘導分化為 CAF；③轉分化的其他細胞，包括經 EndMT 轉化的內皮細胞、周細胞，以及脂肪細胞、星形膠質細胞、血管平滑肌細胞等，在特定腫瘤微環境中可發生譜系轉換成為 CAF?11??。

經單細胞轉錄組學、蛋白質組學和功能遺傳學研究證實，CAF 并非均一細胞群，存在多種相對穩定的表型亞群，其中最經典、研究最深入的為兩類：

肌成纖維細胞型 CAF（myCAF）：高表達 α- 平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、成纖維細胞活化蛋白（FAP）、波形蛋白等標志物，核心功能是合成與重塑細胞外基質（ECM），分泌膠原、纖連蛋白、蛋白聚糖等 ECM 成分，同時分泌 MMP 降解原有 ECM，導致腫瘤基質硬度顯著增加，為癌細胞的增殖、侵襲提供物理支撐?11??；

炎癥型 CAF（iCAF）：低表達 α-SMA，高表達 IL-6、IL-8、CXCL12 等炎癥細胞因子和趨化因子，核心功能是募集并調控免疫細胞，通過分泌趨化因子募集巨噬細胞、中性粒細胞、Treg 等免疫細胞，同時通過細胞因子調控免疫細胞的表型，構建免疫抑制微環境?11??。

除上述兩類核心亞群外，腫瘤微環境中還存在血管生成型 CAF（aCAF） 、 脂肪型 CAF（adCAF） 、 神經調節型 CAF（nCAF）等亞群，分別參與血管生成、脂質代謝、神經支配調控等過程，不同亞群之間可在微環境信號調控下實現 表型轉換 ，體現了 CAF 高度的動態可塑性?11??。

4.3.2 CAF 對癌癥核心特征的調控作用

CAF 對腫瘤的調控作用具有雙重性—— 在腫瘤早期，部分 CAF 亞群可發揮抑瘤作用，如分泌 IFN-γ、TNF-α 等促炎因子激活抗腫瘤免疫，或通過合成正常 ECM 抑制癌細胞的侵襲；但在腫瘤進展期，促腫瘤表型 CAF 成為主導，通過多種機制調控癌癥幾乎所有核心特征，是腫瘤微環境中的 關鍵促腫瘤細胞?11??：

促進癌細胞持續增殖：CAF 分泌 EGF、FGF、HGF 等生長因子，通過旁分泌方式激活癌細胞表面的受體通路（如 EGFR、c-MET），進而激活 PI3K/Akt、MAPK 等增殖信號通路，促進癌細胞慢性增殖；同時，CAF 重塑的硬基質可通過機械信號激活癌細胞的 YAP/TAZ 通路，進一步增強增殖能力?11??。

抑制癌細胞程序性細胞死亡：CAF 分泌 IL-6、CXCL8、TGF-β 等細胞因子，激活癌細胞的 NF-κB、Akt 等抗凋亡通路，上調 Bcl-2、Mcl-1 等抗凋亡蛋白的表達，抑制癌細胞的凋亡和鐵死亡；同時，CAF 通過代謝共生為癌細胞提供乳酸、谷氨酰胺等代謝物，緩解癌細胞的營養壓力，減少細胞死亡?12??。

誘導血管生成：aCAF 等亞群分泌 VEGFA、PDGF、ANGPT2 等促血管生成因子，直接誘導內皮細胞增殖、出芽形成新生血管，同時通過重塑 ECM 為血管生長提供物理支架，協同周細胞促進血管成熟，構建腫瘤功能性血管系統?121?。

調控細胞代謝重編程：CAF 自身發生代謝重編程，以有氧糖酵解為主，產生大量乳酸并分泌至微環境中，癌細胞通過攝取乳酸作為替代燃料，形成“CAF - 癌細胞” 代謝共生；同時，CAF 分泌谷氨酰胺、脂肪酸等代謝物，為癌細胞的增殖提供細胞構建模塊，適應腫瘤的異常代謝需求?122?。

解鎖表型可塑性：CAF 分泌 TGF-β、Notch 配體、Wnt 等信號分子，誘導癌細胞發生上皮 - 間質轉化（EMT），增強癌細胞的表型可塑性和侵襲能力；同時，CAF 通過調控 ECM 的硬度和組成，激活癌細胞的 YAP/TAZ 通路，促進癌癥干細胞（CSC）的形成，維持腫瘤的異質性?123?。

逃避免疫清除：iCAF 分泌 IL-6、TGF-β、CXCL12 等因子，募集 Treg、MDSC、M2 樣 TAM 等免疫抑制細胞，同時抑制樹突狀細胞的成熟和抗原呈遞能力，下調 CD8?T 細胞的活性，構建強大的免疫抑制微環境；此外，CAF 重塑的致密 ECM 形成物理屏障，阻礙免疫細胞向腫瘤內部浸潤?12??。

激活侵襲與轉移：myCAF 分泌 MMP2、MMP9 等基質金屬蛋白酶，降解 ECM 和基底膜，打破癌細胞的空間束縛，促進癌細胞的局部侵襲；同時，CAF 分泌的 CXCL12、HGF 等趨化因子引導癌細胞向血管 / 淋巴管遷移，助力癌細胞進入循環系統實現遠處轉移，還可通過重編程遠處組織的成纖維細胞，構建轉移前微環境，促進癌細胞的定植和生長?12??。

4.3.3 CAF 功能的環境依賴性

CAF 的功能偏向性（抑瘤 / 促腫瘤）并非固定不變，而是具有高度的環境依賴性 ，由腫瘤類型、疾病階段、微環境信號及自身表型亞群的組成和豐度決定?12??：在腫瘤早期，組織駐留成纖維細胞被輕度激活，以抑瘤表型為主，參與機體的抗腫瘤防御；隨著腫瘤進展，癌細胞分泌的促腫瘤信號逐漸增強，CAF 被深度重編程，促腫瘤亞群成為主導，且不同腫瘤類型的 CAF 表型和功能存在顯著差異（如胰腺癌的 CAF 以 myCAF 為主，基質硬度極高；肺癌的 CAF 以 iCAF 為主，免疫抑制作用更顯著）?12??。

此外，CAF 在腫瘤微環境中的 空間定位 也影響其功能，腫瘤核心區的 CAF 主要參與 ECM 重塑和代謝共生，腫瘤邊緣區的 CAF 主要參與血管生成和侵襲轉移，腫瘤免疫熱點區的 CAF 主要參與免疫抑制調控，這種空間異質性進一步增強了 CAF 對癌癥特征調控的復雜性??3,13??1???。

4.4 巨噬細胞和中性粒細胞

促腫瘤炎癥反應 是助力癌癥特征形成的核心表型特質，而腫瘤相關巨噬細胞（TAM）和腫瘤相關中性粒細胞（TAN）是腫瘤微環境中最主要的炎癥細胞，也是 促腫瘤炎癥反應的核心介導細胞 ??3?。二者均從骨髓募集至腫瘤微環境，在局部信號調控下被重編程為多種表型狀態，從抑瘤表型 到 促腫瘤表型形成連續的表型譜，且常存在混合表型，協同調控癌癥幾乎所有核心特征?12??。

4.4.1 腫瘤相關巨噬細胞（TAM）

巨噬細胞是固有免疫的核心細胞，正常情況下具有吞噬、抗原呈遞、介導促炎反應的功能；而腫瘤微環境中的 TAM 被重編程為以促腫瘤表型（M2 樣）為主，是腫瘤微環境中含量最豐富的免疫細胞之一，其表型和功能受微環境信號（如 TGF-β、IL-10、CSF-1）的動態調控?12??。

最初的 M1/M2 分型為 TAM 研究奠定了基礎：M1樣TAM為抑瘤表型，高表達 IL-12、TNF-α 等促炎因子，具有強大的吞噬能力和抗原呈遞能力，可激活 CD8?T 細胞的抗腫瘤免疫；M2樣TAM 為促腫瘤表型，高表達 IL-10、TGF-β、VEGFA 等因子，具有免疫抑制、促血管生成、促侵襲轉移的功能?13??。但目前已明確，M1/M2 僅為 TAM 表型譜的兩個極端，腫瘤中存在大量中間表型 TAM，具有獨特的分子特征和功能，無法被簡單歸為 M1 或 M2 樣，且不同表型之間可在微環境信號調控下實現表型轉換，體現了 TAM 高度的可塑性?131?。

TAM 的促腫瘤功能主要體現在：①免疫抑制，分泌 IL-10、TGF-β 抑制 CD8?T 細胞和 NK 細胞的活性，表達 PD-L1、CTLA-4 等免疫檢查點分子直接抑制 T 細胞，同時募集 MDSC、Treg 等免疫抑制細胞?132?；②促血管生成，分泌 VEGFA、bFGF、MMP 等因子，誘導內皮細胞增殖和血管出芽，同時降解 ECM 為血管生長提供空間?133?；③促進癌細胞增殖和存活，分泌 EGF、IL-6 等生長因子和細胞因子，激活癌細胞的增殖和抗凋亡通路?13??；④促進侵襲與轉移，分泌 MMP 降解 ECM，同時分泌趨化因子引導癌細胞遷移，還可通過包裹癌細胞形成 “癌栓”，保護癌細胞逃避免疫清除并促進其遠處轉移?13??。

此外，TAM 還能參與腫瘤代謝重編程，通過自身的有氧糖酵解產生乳酸，為癌細胞提供代謝燃料，同時消耗微環境中的精氨酸、色氨酸等氨基酸，抑制 T 細胞的活性，進一步強化免疫抑制?13??。

4.4.2 腫瘤相關中性粒細胞（TAN）

中性粒細胞是機體天然免疫的 “第一道防線”，正常情況下具有強大的吞噬和殺菌能力，可通過釋放活性氧（ROS）、中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）直接殺傷病原體；而腫瘤微環境中的 TAN 被重編程為促腫瘤表型（N2 樣），與 TAM 類似，TAN 也存在從抑瘤表型（N1 樣）到促腫瘤表型（N2 樣）的連續表型譜，其表型轉換由微環境中的 IFN-γ、TGF-β 等信號調控?13??。

N1樣TAN為抑瘤表型，高表達 ROS、NE、TNF-α 等，可直接殺傷癌細胞，同時提呈腫瘤抗原激活適應性免疫；N2樣TAN為促腫瘤表型，高表達 VEGFA、TGF-β、IL-8 等，具有免疫抑制、促血管生成、促侵襲轉移的功能?13??。TAN 的促腫瘤作用主要包括：①免疫抑制，分泌 ROS、精氨酸酶 1 抑制 T 細胞和 NK 細胞的活性，募集 MDSC 和 Treg?13??；②促血管生成，分泌 VEGFA、bFGF 等促血管生成因子，同時釋放 NE 降解 ECM，促進血管生成?1???；③促進侵襲與轉移，釋放 MMP 和 NE 降解基底膜和 ECM，增強癌細胞的侵襲能力，同時分泌趨化因子引導癌細胞向血管遷移?1?1?；④促進癌細胞增殖，分泌 IL-6、GM-CSF 等細胞因子，激活癌細胞的增殖信號通路?1?2?。

4.4.3 髓系來源抑制細胞（MDSC）

TAM和TAN的未成熟前體共同構成髓系來源抑制細胞（MDSC） ，是腫瘤微環境中最強的免疫抑制細胞之一，主要包括單核細胞樣 MDSC（M-MDSC）和粒細胞樣 MDSC（G-MDSC），分別來源于單核細胞前體和中性粒細胞前體?1?3?。正常生理狀態下，髓系前體細胞可快速分化為成熟的巨噬細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞，而腫瘤微環境中持續分泌的 GM-CSF、G-CSF、IL-6、TGF-β 等因子，可阻斷髓系前體細胞的成熟過程，使其停滯于未成熟階段并大量擴增，形成 MDSC?1???。

MDSC 的核心特征為強效、多途徑的免疫抑制作用，同時可通過旁分泌信號直接調控癌細胞核心特征，是連接腫瘤炎癥與免疫抑制的關鍵細胞。其免疫抑制機制主要包括：①代謝耗竭抑制，高表達精氨酸酶 1（Arg1）、吲哚胺 2,3 - 雙加氧酶（IDO）和誘導型一氧化氮合酶（iNOS），分別降解微環境中的精氨酸、色氨酸，產生大量一氧化氮（NO），導致 T 細胞因營養缺乏和氧化應激喪失增殖、殺傷能力，同時抑制 NK 細胞的活化?1???；②直接接觸抑制，通過表面表達 PD-L1、CTLA-4、TIGIT 等免疫檢查點分子，與 T 細胞、NK 細胞表面受體結合，直接傳遞免疫抑制信號，還可釋放 ROS、活性氮（RNS）直接損傷免疫細胞 DNA，誘導其凋亡?1???；③間接調控免疫網絡，分泌 IL-10、TGF-β 等抑制因子，誘導 CD4?T 細胞向 Treg 細胞分化，同時促進巨噬細胞向 M2 樣 TAM 極化、中性粒細胞向 N2 樣 TAN 轉換，進一步強化腫瘤微環境的免疫抑制狀態?1???。

此外，MDSC 還能直接參與調控癌細胞的惡性表型：分泌 MMP2、MMP9 等蛋白酶降解細胞外基質，同時釋放 CXCL12、HGF 等趨化因子和生長因子，引導癌細胞定向遷移并誘導 EMT 過程，增強癌細胞的表型可塑性和侵襲轉移能力；還可分泌 IL-6、EGF 等因子，激活癌細胞的 PI3K/Akt、MAPK 等增殖信號通路，促進癌細胞持續增殖?1???。MDSC 的擴增和活化程度與腫瘤進展、治療耐藥密切相關，其在外周血和腫瘤組織中的含量越高，腫瘤惡性程度越高，患者預后越差，也是免疫治療耐藥的重要原因之一?1???

4.5 淋巴細胞

腫瘤微環境中的淋巴細胞主要包括T 細胞、B 細胞、自然殺傷（NK）細胞，是適應性免疫和固有免疫的核心執行細胞，其功能狀態直接決定腫瘤免疫監視的效果?1???。在腫瘤發生發展過程中，淋巴細胞可被腫瘤微環境重編程，從 抗腫瘤表型 轉變為 免疫耗竭或免疫抑制表型 ，形成 “免疫失衡” 的微環境特征，助力癌細胞逃避免疫清除核心特征的獲得?1?1?。

4.5.1 T 細胞

T 細胞是腫瘤適應性免疫的核心，包括 CD8?細胞毒性 T 細胞（CTL） 、 CD4?輔助性 T 細胞（Th） 和 CD4?調節性 T 細胞（Treg） ，其中 CTL 是直接殺傷癌細胞的主要效應細胞，而 Treg 是重要的免疫抑制細胞?1?2?。

腫瘤微環境中的 CD8?T 細胞在持續腫瘤抗原刺激、免疫抑制因子作用下，會發生漸進性免疫耗竭，表現為增殖能力下降、細胞因子（IFN-γ、TNF-α）分泌減少、殺傷活性喪失，同時高表達 PD-1、TIM-3、LAG-3 等多種免疫檢查點分子?1?3?。 免疫耗竭并非不可逆的細胞凋亡，而是一種功能異常的細胞狀態：早期耗竭的 CD8?T 細胞在解除免疫抑制（如阻斷 PD-1）后可部分恢復增殖和殺傷功能；而晚期耗竭的 T 細胞會發生不可逆的表觀遺傳改變，即使解除抑制也無法恢復功能，這也是部分患者免疫治療無效的重要原因?1??? 。

CD4?Th 細胞可分化為 Th1、Th2、Th17、Tfh 等多個亞群，其中 Th1 細胞分泌 IFN-γ、IL-2 等因子，激活 CTL 和 NK 細胞的抗腫瘤功能；而腫瘤微環境中以 Th2、Th17 細胞為主，Th2 細胞分泌 IL-4、IL-10 等因子，參與免疫抑制；Th17 細胞分泌 IL-17，可促進炎癥反應和血管生成，助力腫瘤進展?1???。

CD4?Treg 細胞是腫瘤微環境中重要的免疫抑制細胞，主要包括天然 Treg（nTreg）和誘導 Treg（iTreg），后者由外周 CD4?T 細胞在 TGF-β、IL-2 等因子作用下誘導產生?1???。Treg 通過分泌 IL-10、TGF-β 等抑制因子，表達 CTLA-4、PD-L1 等檢查點分子，以及消耗微環境中的 IL-2 等方式，強效抑制 CTL、NK 細胞的抗腫瘤活性，同時抑制樹突狀細胞的抗原呈遞功能?1???。

4.5.2 B 細胞和自然殺傷（NK）細胞

腫瘤微環境中的 B 細胞可通過產生抗體、提呈抗原、分泌細胞因子參與腫瘤免疫調控，其功能具有雙重性：一方面，B 細胞可產生腫瘤特異性抗體，通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒性（ADCC）作用殺傷癌細胞，同時作為抗原呈遞細胞激活 T 細胞?1???；另一方面，腫瘤微環境中存在調節性B細胞（Breg） ，可分泌 IL-10、TGF-β 等因子，誘導 Treg 細胞擴增并抑制 CTL 活性，發揮免疫抑制作用?1???。此外，B 細胞還可參與三級淋巴結構（TLS）的形成，TLS 中聚集的 B 細胞、T 細胞和樹突狀細胞可形成局部的抗腫瘤免疫微環境，其存在與患者免疫治療療效和良好預后密切相關?1???。

NK 細胞是固有免疫的重要效應細胞，可通自然殺傷作用識別并殺傷缺乏 MHC-Ⅰ 類分子或表達應激分子的癌細胞，無需抗原預先致敏?1?1?。腫瘤微環境中的 NK 細胞同樣會發生功能耗竭，表現為殺傷活性下降、細胞因子分泌減少，其機制主要包括：微環境中的 IL-10、TGF-β 等因子抑制 NK 細胞活化，NK 細胞表面高表達 TIGIT、TIM-3 等抑制性受體，以及腫瘤細胞下調配體分子導致 NK 細胞激活信號不足?1?2?。

4.6 神經元及其軸突投射

癌癥神經科學作為腫瘤領域的前沿研究方向，證實了實體腫瘤微環境中存在大量神經元軸突投射，包括交感神經、副交感神經和軀體感覺神經，神經元與癌細胞、微環境其他細胞形成神經-腫瘤微環境調控網絡，通過神經遞質、神經肽等信號分子，直接或間接調控癌細胞的九大核心特征，成為腫瘤微環境中獨特的調控細胞???,???。

腫瘤的神經支配并非被動的神經浸潤，而是癌細胞通過主動募集形成的：癌細胞分泌神經生長因子（NGF）、腦源性神經營養因子（BDNF）、神經膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）等神經營養因子，促進神經元的存活、軸突生長和向腫瘤內的投射，同時誘導神經膠質細胞活化，為神經支配提供支持?1?3?。而神經元通過釋放神經遞質（去甲腎上腺素、乙酰膽堿、谷氨酸）和神經肽（P 物質、降鈣素基因相關肽 CGRP、血管活性腸肽 VIP），與癌細胞、CAF、內皮細胞等表面的相應受體結合，激活下游信號通路，調控癌癥核心特征?1???。

二者的相互作用并非單向調控，而是涉及癌細胞、神經元及微環境中其他細胞的表型交叉重編程：神經元調控癌細胞的增殖、侵襲等功能，癌細胞也可通過分泌信號分子重編程神經元的表型和神經遞質釋放譜，同時神經元與 CAF、TAM 等相互作用，間接調控癌細胞特征，形成復雜的調控網絡?1???。

神經元對癌癥核心特征的調控作用主要包括：①促進持續增殖，交感神經釋放的去甲腎上腺素激活癌細胞 β- 腎上腺素能受體，激活 PI3K/Akt、MAPK 等增殖信號通路；谷氨酸激活癌細胞的谷氨酸受體，促進膠質瘤、肺癌等癌細胞的增殖??3,1???；②抵抗程序性細胞死亡，NGF 與癌細胞表面 TrkA 受體結合，上調 Bcl-2 等抗凋亡蛋白，抑制癌細胞凋亡????；③誘導血管生成，神經元釋放的 VEGFA、bFGF 直接誘導血管生成，去甲腎上腺素可增強內皮細胞的遷移能力，促進血管出芽????；④解鎖表型可塑性，去甲腎上腺素、P 物質等可激活 TGF-β/Smad 通路，誘導癌細胞 EMT 過程，增強其表型可塑性和侵襲能力????；⑤促進侵襲與轉移，神經軸突的投射可為癌細胞的遷移提供 物理支架 ，促進癌細胞的神經周浸潤，同時神經遞質誘導的 EMT 進一步增強癌細胞的遠處轉移能力?1???；⑥逃避免疫清除，去甲腎上腺素可抑制 CD8?T 細胞、NK 細胞的活性，促進 M2 樣 TAM 的極化，構建免疫抑制微環境????。

此外，感覺神經釋放的 P 物質、CGRP 等可通過促進炎癥反應，進一步強化促腫瘤炎癥微環境，協同助力癌癥特征的形成?1???。

4.7 其他微環境細胞

除上述主要細胞類型外，腫瘤微環境中還存在衰老細胞、脂肪細胞、樹突狀細胞（DC）等多種細胞，雖含量相對較低，但仍通過特定機制參與癌癥核心特征的調控，共同構建復雜的腫瘤微環境調控網絡?1???。

4.7.1 衰老細胞

衰老細胞是指因 DNA 損傷、端粒縮短等因素進入復制衰老狀態的細胞，表現為細胞周期停滯，但仍具有代謝活性并分泌大量細胞因子、生長因子、MMP 等，形成衰老相關分泌表型（SASP）?1???。腫瘤微環境中的衰老細胞包括衰老的癌細胞、內皮細胞、成纖維細胞等，其 SASP 可通過多種機制 雙向調控 腫瘤進展：一方面，衰老的癌細胞因周期停滯可抑制腫瘤生長；另一方面，衰老細胞的 SASP 可分泌 IL-6、TNF-α、VEGFA 等因子，促進周邊癌細胞的增殖、血管生成和侵襲轉移，同時誘導慢性炎癥反應，助力癌癥特征的形成?1?1?。此外，SASP 還可重塑細胞外基質，增強腫瘤基質硬度，進一步促進癌細胞的侵襲?1?2?。

4.7.2 脂肪細胞

在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等與脂肪組織密切相關的腫瘤中，脂肪細胞是腫瘤微環境的重要組成部分，可通過直接接觸和旁分泌信號調控癌細胞特征?1?3?。脂肪細胞可向癌細胞提供脂肪酸，為癌細胞的代謝重編程和膜結構合成提供原料；同時分泌瘦素、脂聯素、IL-6 等因子，瘦素可激活癌細胞的 JAK/STAT、PI3K/Akt 等增殖信號通路，促進癌細胞增殖和侵襲，而脂聯素在早期可發揮抑瘤作用，晚期則因表達下調喪失抑瘤功能?1???。此外，脂肪細胞還可分化為 CAF，參與細胞外基質重塑和免疫抑制微環境構建?1???。

4.7.3 樹突狀細胞（DC）

樹突狀細胞是機體最主要的抗原呈遞細胞（APC），負責攝取、加工腫瘤抗原并呈遞給 T 細胞，啟動適應性抗腫瘤免疫?1???。正常情況下，DC 可有效激活 CD8?T 細胞和 Th1 細胞，而腫瘤微環境中的 DC 因受 IL-10、TGF-β 等抑制因子作用，發生 功能不成熟 ，表現為抗原攝取和呈遞能力下降、共刺激分子（CD80、CD86）表達不足，無法有效激活 T 細胞，反而誘導 T 細胞耐受或耗竭?1???。此外，腫瘤微環境中還存在 調節性樹突狀細胞（DCreg） ，可分泌 IL-10、TGF-β 等因子，直接抑制 T 細胞活性，參與免疫抑制網絡的構建?1???。

癌癥作為全身性疾病的多維度相互作用

長期以來，癌癥被認為是局部組織的惡性克隆性疾病，研究焦點集中于癌細胞自身和局部腫瘤微環境；而近年來的研究證實，癌癥并非孤立的局部疾病，而是一類全身性疾病，腫瘤與機體的循環系統、免疫系統、內分泌系統、神經系統、微生物組等存在廣泛、密切的 雙向全身性相互作用 ???。

機體的全身性因素（衰老、肥胖、免疫狀態、微生物組組成、神經內分泌狀態等）可通過塑造促腫瘤的局部微環境、調控癌細胞核心特征的激活狀態，從全身層面推動腫瘤的發生、進展和轉移；而腫瘤通過分泌細胞因子、生長因子、代謝產物、外泌體等全身性調控因子，進入血液循環并作用于全身各組織器官，誘導機體發生全身性的病理改變（如癌性惡病質、免疫功能紊亂、神經內分泌失調），形成 “腫瘤-機體”的惡性循環，進一步促進自身進展?1???。同時，腫瘤的遠處轉移并非隨機過程，而是腫瘤與靶器官微環境全身性相互作用的結果，靶器官的預轉移微環境形成是腫瘤轉移的重要前提????。

本節將從衰老、肥胖、免疫系統、神經內分泌系統、微生物組五個核心維度，闡述癌癥與機體的全身性相互作用機制，揭示癌癥作為全身性疾病的核心內涵。

5.1 衰老：癌癥發生發展的核心全身性危險因素

衰老是機體隨年齡增長發生的全身性、進行性的生理功能衰退，表現為基因組穩定性下降、表觀遺傳重編程、細胞衰老、免疫功能衰退、代謝紊亂等多維度的改變?1???。衰老與癌癥發病率呈顯著正相關，隨年齡增長，癌癥發病風險顯著升高，約 60% 的癌癥確診患者年齡≥65 歲，衰老已成為癌癥發生發展的最核心全身性危險因素?1?1?。

衰老并非單純的年齡增長，其引發的全身性生理改變通過多種機制協同推動腫瘤的發生發展，與癌細胞核心特征、助力表型特質密切關聯，形成 “衰老-促腫瘤”的全身性調控網絡?1?2?：

基因組完整性喪失加速：衰老導致機體 DNA 損傷修復系統功能衰退、氧化應激增強，基因組穩定性顯著下降，基因突變和染色體異常的累積速率加快，直接驅動癌細胞基因組完整性喪失這一助力表型特質，為原癌基因激活、腫瘤抑制基因失活奠定遺傳基礎，進而促進癌細胞持續增殖、抵抗凋亡等核心特征的獲得?1?3?；

表觀遺傳全局重編程：衰老伴隨機體廣泛的表觀遺傳改變，包括全基因組低甲基化、腫瘤抑制基因啟動子高甲基化、組蛋白修飾異常等，與癌細胞的非突變表觀遺傳重編程高度相似，可直接調控組織細胞中癌相關基因的表達，推動正常細胞的惡性轉化?1???；

免疫功能衰退（免疫衰老）：免疫衰老是衰老的核心特征之一，表現為固有免疫和適應性免疫的全面功能下降：NK 細胞、巨噬細胞的吞噬和殺傷能力下降，DC 細胞的抗原呈遞能力降低，CD8?T 細胞庫多樣性減少、免疫耗竭加劇，Treg 細胞比例升高，機體的免疫監視功能顯著削弱，無法有效識別并清除早期癌變細胞，助力癌細胞逃避免疫清除核心特征的獲得?1???；

慢性全身性炎癥（炎性衰老）：衰老引發的炎性衰老是指機體隨年齡增長出現的慢性、低度的全身性炎癥反應，表現為外周血中 IL-6、TNF-α、C 反應蛋白（CRP）等促炎因子水平持續升高?1???。炎性衰老通過誘導局部組織的慢性炎癥，激活促腫瘤炎癥反應這一助力表型特質，進而促進血管生成、侵襲轉移等癌細胞核心特征的形成，同時炎性衰老還可加速細胞衰老和 SASP 形成，進一步強化促腫瘤微環境?1???；

細胞衰老與SASP 全身性作用：衰老導致機體各組織器官中衰老細胞大量累積，其分泌的 SASP 因子可進入血液循環，發揮全身性調控作用，促進遠端組織的炎癥反應、血管生成和細胞增殖，為腫瘤的發生和轉移創造全身性條件?1??；

代謝紊亂：衰老伴隨機體糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝的全面紊亂，表現為胰島素抵抗、血脂異常、氨基酸代謝失衡等，全身性的代謝紊亂可為癌細胞的代謝重編程提供營養基礎，同時胰島素、胰島素樣生長因子（IGF）等水平升高，可激活癌細胞的增殖信號通路，促進持續增殖核心特征的獲得?1???。

此外，衰老還會導致機體神經內分泌系統、微生物組的穩態失衡，進一步從全身層面推動腫瘤的發生發展?1???。值得注意的是，衰老與癌癥的相互作用具有雙向性，腫瘤的發生發展也會加速機體的衰老進程，表現為癌癥患者的衰老相關表型出現更早、程度更重，這種 “癌癥 - 加速衰老” 的循環進一步促進腫瘤進展?1?1?。

5.2 肥胖：代謝紊亂介導的全身性促腫瘤因素

肥胖是指機體脂肪組織過度累積導致的代謝性疾病，以體重指數（BMI）≥30 kg/m2 為診斷標準，其核心病理特征是全身性的代謝紊亂和慢性低度炎癥?1?2?。全球肥胖人群的持續增加已成為重要的公共衛生問題，而肥胖與結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等多種癌癥的發生發展、遠處轉移及不良預后密切相關，是僅次于衰老的第二大可調控的全身性癌癥危險因素?1?3?。

肥胖并非簡單的 “能量過?！保渫ㄟ^代謝紊亂、慢性炎癥、激素失衡等多種全身性機制，調控癌細胞核心特征和腫瘤微環境，推動腫瘤的發生發展，且這些機制相互關聯、形成正反饋，強化促腫瘤的全身性效應?1???：

脂肪組織介導的慢性全身性炎癥：肥胖時，白色脂肪組織過度增生并發生脂肪細胞肥大，導致脂肪組織缺氧、壞死，進而激活巨噬細胞等免疫細胞的浸潤，形成慢性炎癥微環境?1???。浸潤的巨噬細胞分泌 IL-6、TNF-α、MCP-1 等大量促炎因子，進入血液循環形成全身性慢性炎癥，激活促腫瘤炎癥反應助力特質，同時促進局部腫瘤微環境的免疫抑制，助力癌細胞逃避免疫清除?1???；

激素與細胞因子失衡：脂肪組織是機體重要的內分泌器官，肥胖時脂肪細胞分泌大量脂肪因子和激素，導致全身性的內分泌失衡：①瘦素水平顯著升高，瘦素通過激活癌細胞表面的瘦素受體，激活 PI3K/Akt、MAPK 等增殖信號通路，促進癌細胞持續增殖，同時誘導 EMT 過程增強侵襲能力?1???；②脂聯素水平降低，脂聯素具有抑瘤作用，可抑制癌細胞增殖、誘導凋亡，其水平降低則喪失對腫瘤的抑制作用?1???；③胰島素和 IGF-1 水平升高，肥胖常伴隨胰島素抵抗，導致胰島 β 細胞分泌更多胰島素，高胰島素血癥可激活癌細胞的胰島素受體和 IGF-1 受體，促進增殖并抑制凋亡?1???；

代謝重編程的全身性調控：肥胖導致機體糖代謝、脂代謝的全身性紊亂，為癌細胞的代謝重編程提供全身性的營養和代謝環境：①高血糖狀態為癌細胞的有氧糖酵解提供充足的葡萄糖底物，促進癌細胞的代謝重編程和快速增殖?2???；②脂肪組織過度分解產生大量游離脂肪酸，進入血液循環后被癌細胞攝取，為癌細胞的膜結構合成、能量產生提供原料，同時游離脂肪酸可激活癌細胞的 NF-κB 通路，促進炎癥反應和侵襲轉移?2?1?；

微生物組穩態失衡：肥胖會導致機體腸道微生物組的生態失調，表現為厚壁菌門比例升高、擬桿菌門比例降低，微生物組的代謝產物（如短鏈脂肪酸、次級膽汁酸）發生顯著改變?2?2?。失衡的微生物組通過調控機體的免疫狀態、代謝過程，進一步強化肥胖的促腫瘤效應，同時腸道微生物組的移位還可誘導局部組織的炎癥反應，推動腫瘤發生?2?3?。

與衰老類似，肥胖與腫瘤的相互作用也具有雙向性，腫瘤的發生發展會通過誘導癌性惡病質，導致機體脂肪組織和肌肉組織的過度消耗，而惡病質早期的代謝紊亂又會進一步加重肥胖相關的病理改變，形成惡性循環?2???。

5.3 免疫系統：全身性的腫瘤監視與調控網絡

免疫系統是機體抵御病原體入侵和清除異常細胞的核心全身性系統，其通過免疫監視、免疫編輯過程，與腫瘤形成動態的雙向相互作用，是癌癥全身性調控的核心維度?33?。正常情況下，免疫系統可通過固有免疫和適應性免疫的協同作用，識別并清除早期癌變細胞，發揮抗腫瘤免疫監視功能，抑制腫瘤的發生發展；而當免疫系統功能紊亂或被腫瘤重編程時，其抗腫瘤作用減弱，甚至轉變為促腫瘤免疫，助力癌細胞逃避免疫清除核心特征的獲得，推動腫瘤進展?2???。

免疫系統與腫瘤的全身性相互作用貫穿腫瘤發生發展的全過程，即癌癥-免疫編輯的三個階段：清除期、平衡期、逃逸期?33?：

清除期：早期癌變細胞因表達腫瘤抗原被免疫系統識別，NK 細胞、巨噬細胞等固有免疫細胞率先發揮殺傷作用，同時 DC 細胞攝取并呈遞腫瘤抗原，激活 CD8?T 細胞、Th1 細胞等適應性免疫細胞，形成強效的全身性抗腫瘤免疫反應，大部分癌變細胞被清除，腫瘤的發生受到抑制?2???；

平衡期：部分癌變細胞通過基因突變或表觀遺傳改變，下調腫瘤抗原表達或發生表型改變，實現免疫逃逸，未被免疫系統完全清除，與免疫系統形成動態平衡。此階段，腫瘤處于微瘤或休眠狀態，無臨床癥狀，但癌細胞仍可發生克隆進化，積累更多的免疫逃逸相關突變?2???；

逃逸期：隨著癌細胞克隆進化的持續，其獲得更強的免疫逃逸能力，同時通過分泌 IL-10、TGF-β 等抑制因子，募集 Treg、MDSC、M2 樣 TAM 等免疫抑制細胞，形成全身性的免疫抑制網絡。此時，免疫系統的抗腫瘤功能被顯著抑制，甚至成為促腫瘤的 “幫兇”，癌細胞實現克隆擴增并形成臨床可見的腫瘤，同時進一步促進侵襲轉移?2???。

腫瘤對免疫系統的全身性重編程 是免疫逃逸期的核心特征，主要表現為：①全身性免疫抑制，腫瘤分泌的抑制因子和外泌體進入血液循環，作用于外周免疫器官和免疫細胞，導致外周血中 Treg、MDSC 比例升高，CD8?T 細胞發生全身性耗竭?2???；②免疫細胞的全身性重編程，骨髓中的髓系前體細胞被腫瘤因子誘導為 MDSC，外周的 CD4?T 細胞被誘導為 Treg，巨噬細胞被極化為 M2 樣表型，形成全身性的促腫瘤免疫細胞群?21??；③免疫代謝的全身性紊亂，腫瘤消耗全身的精氨酸、色氨酸等氨基酸，同時釋放乳酸等代謝產物，導致全身性的免疫代謝微環境失衡，抑制免疫細胞的增殖和功能?211?。

反之，免疫系統的全身性狀態也直接決定腫瘤的進展和治療療效，免疫功能正常的患者腫瘤惡性程度更低、治療療效更好、預后更佳；而免疫功能低下（如艾滋病患者、器官移植后免疫抑制者）的患者癌癥發病率顯著升高，且腫瘤進展更快?212??；诿庖呦到y的全身性調控，免疫檢查點抑制劑、過繼性細胞免疫治療等全身性免疫治療已成為癌癥治療的核心手段，通過逆轉免疫耗竭、打破免疫抑制，恢復機體的全身性抗腫瘤免疫功能?213?。

5.4 神經內分泌系統：全身性的信號調控網絡

神經內分泌系統是機體重要的全身性調控系統，由神經系統和內分泌系統組成，二者通過神經遞質、激素、神經肽等信號分子，實現對機體代謝、增殖、免疫、炎癥等生理過程的精準調控?21??。神經內分泌系統與腫瘤的全身性相互作用是癌癥神經科學的核心研究內容，證實了神經內分泌系統可通過全身性的信號調控，直接或間接調控癌細胞的核心特征，而腫瘤也可通過重編程神經內分泌系統，形成促腫瘤的全身性信號環境?21??。

神經內分泌系統對腫瘤的全身性調控主要通過交感神經系統、副交感神經系統和內分泌激素三個途徑實現，與腫瘤微環境中的局部神經支配形成 “全身 - 局部” 的協同調控網絡?21??：

交感神經系統：交感神經系統通過釋放去甲腎上腺素作為全身性信號分子，作用于全身各組織器官的 β- 腎上腺素能受體。全身性的去甲腎上腺素可激活癌細胞的 PI3K/Akt、MAPK 等增殖信號通路，促進持續增殖核心特征的獲得；同時誘導癌細胞 EMT 過程，增強表型可塑性和侵襲轉移能力；此外，去甲腎上腺素還可抑制全身性的免疫功能，促進 M2 樣 TAM 極化和 Treg 細胞擴增，助力免疫逃逸?21??。腫瘤患者常伴隨交感神經系統的過度激活，導致外周血去甲腎上腺素水平升高，進一步強化促腫瘤效應?21??；

副交感神經系統：副交感神經系統通過釋放乙酰膽堿發揮全身性調控作用，其對腫瘤的調控具有 組織特異性 ：在胃腸道腫瘤、胰腺癌等消化系腫瘤中，乙酰膽堿通過激活癌細胞的毒蕈堿受體，促進癌細胞增殖和侵襲?21??；而在乳腺癌、肺癌等腫瘤中，乙酰膽堿可輕度抑制癌細胞增殖，發揮微弱的抑瘤作用?22??。這種組織特異性與癌細胞表面受體的表達譜密切相關；

內分泌激素：神經內分泌系統分泌的胰島素、IGF-1、雌激素、孕激素、雄激素等激素，作為全身性的信號分子，與多種癌癥的發生發展密切相關：①胰島素和 IGF-1 通過激活增殖信號通路，促進結直腸癌、乳腺癌等癌細胞的持續增殖?1???；②雌激素通過激活雌激素受體（ER），促進乳腺癌、子宮內膜癌等激素依賴性腫瘤的增殖和存活?221?；③雄激素對前列腺癌具有雙向調控作用，早期促進增殖，晚期則通過去勢治療可抑制腫瘤進展?222?。

腫瘤對神經內分泌系統也具有反向重編程作用：腫瘤分泌的 IL-6、TNF-α 等促炎因子可激活下丘腦 - 垂體 - 腎上腺（HPA）軸，導致糖皮質激素水平升高，而糖皮質激素可抑制全身性的免疫功能，進一步助力腫瘤免疫逃逸?223?；同時，腫瘤誘導的癌性惡病質可導致下丘腦的攝食中樞和能量代謝中樞功能紊亂，引發全身性的代謝失衡?22??。

5.5 微生物組：全身性的微生態調控網絡

微生物組是定植于機體內外的微生物群落構成的全身性微生態系統，其與宿主的共生關系維持著機體的生理穩態????。腸道微生物組作為人體最大、最復雜的微生物組，其通過代謝產物、免疫調控、炎癥介導等方式，實現對腫瘤的全身性調控 ，而腫瘤也可通過改變機體的營養狀態、免疫微環境，反向調控微生物組的組成和功能，形成 “微生物組 - 腫瘤” 的全身性雙向相互作用?22??。

微生物組對腫瘤的全身性調控是間接調控，無直接的細胞間相互作用，其核心機制通過三條通路實現，且不同部位的微生物組（腸道、口腔、皮膚）調控作用具有特異性，其中腸道微生物組的調控作用最顯著?22??：

代謝產物的全身性通路：腸道微生物組的代謝產物（短鏈脂肪酸、次級膽汁酸、色氨酸代謝產物、吲哚類化合物等）可通過腸 - 肝循環進入血液循環，發揮 全身性的信號調控作用 ?22??：①次級膽汁酸可激活癌細胞的法尼醇 X 受體（FXR），促進結直腸癌、肝癌等癌細胞的增殖和代謝重編程????；②色氨酸代謝產物可激活機體的芳香烴受體（AhR），抑制 CD8?T 細胞的活性，助力免疫逃逸?22??；③短鏈脂肪酸具有抑瘤作用，可抑制癌細胞增殖、誘導凋亡，同時調節機體免疫功能，增強抗腫瘤免疫?22??；

免疫調控的全身性通路：腸道微生物組是機體免疫系統發育和功能維持的核心調控因素，其通過菌群-腸-免疫軸實現對全身性免疫的調控?23??。正常的腸道微生物組可誘導 DC 細胞成熟、促進 Th1 細胞和 CTL 細胞的活化，增強全身性的抗腫瘤免疫監視；而微生物組生態失調則導致全身性的免疫功能紊亂，表現為免疫抑制細胞擴增、免疫效應細胞功能下降，助力癌細胞逃避免疫清除?231?。此外，微生物組還可通過調控腸道黏膜的屏障功能，導致腸道細菌移位，誘導全身性的慢性炎癥，激活促腫瘤炎癥反應助力特質?232?；

炎癥介導的局部-全身通路：口腔、胃、腸道等部位的局部微生物感染可誘導局部慢性炎癥，進而通過 全身性的炎癥信號推動遠處組織的腫瘤發生：①幽門螺桿菌感染誘導慢性胃炎，進而發展為胃癌??3?；②口腔具核梭桿菌感染可通過血液循環進入結直腸，誘導結直腸黏膜的炎癥反應，促進結直腸癌發生?233?；③乙肝病毒、丙肝病毒等病毒感染誘導慢性肝炎，進而發展為肝癌?23??。

腫瘤對微生物組的反向調控主要通過全身性的病理改變實現：腫瘤誘導的癌性惡病質導致機體營養攝入不足、代謝紊亂，改變微生物組的營養供給，進而導致其組成和功能失衡?23??；同時，腫瘤患者接受的化療、放療、抗生素等治療，也會進一步破壞微生物組的穩態，加劇生態失調?23??。而微生物組的失衡又會降低腫瘤治療的療效，增加治療相關的不良反應，形成 “腫瘤 - 治療 - 微生物組失衡” 的惡性循環????。

從過去到現在，展望未來

癌癥特征理論歷經26年的發展與完善，從最初的六大核心特征，逐步拓展為包含九大核心特征、五類助力表型特質、七類微環境調控細胞、多維度全身性相互作用的完整理論體系，為解析癌癥的復雜生物學機制提供了統一的邏輯框架。這一理論的發展，始終與癌癥研究技術的進步深度綁定 —— 從傳統的細胞系和模式生物研究，到單細胞組學、空間組學、功能成像、基因編輯等技術的應用，推動了對癌癥異質性、表型可塑性、微環境調控等關鍵機制的深入理解???。

當前，癌癥特征理論已從機制解析 向 臨床轉化逐步延伸，基于理論的靶向治療、免疫治療、聯合治療策略已成為癌癥臨床研究的核心方向。同時，該理論仍存在諸多亟待完善的領域，如不同癌癥特征之間的協同調控機制、表型可塑性的精準調控靶點、腫瘤與機體全身性相互作用的干預策略等。本節將從技術驅動的癌癥特征解析 和 基于特征的聯合靶向治療兩個方面，展望癌癥特征理論的未來發展方向，為癌癥的基礎研究和臨床治療提供新的思路。

6.1 人類腫瘤癌癥特征異質性的多組學分析、無創分析和成像

腫瘤的異質性是癌癥治療耐藥、復發和轉移的核心根源，也是癌癥特征理論研究的重點和難點。人類腫瘤的異質性體現在多個層面：基因型異質性（不同克隆的基因突變差異）、表型異質性（癌細胞的功能、代謝、表型狀態差異）、空間異質性（腫瘤不同區域的微環境和細胞組成差異）、時間異質性（腫瘤進展過程中的克隆進化和表型改變）。而癌癥特征的獲得和調控，在不同異質性維度中存在顯著的時空特異性—— 不同克隆、不同區域、不同階段的癌細胞，其核心特征的激活狀態和調控機制存在差異?23??。

近年來，多組學技術 、無創檢測技術和精準成像技術的快速發展，為解析人類腫瘤癌癥特征的異質性提供了強有力的工具，推動了癌癥研究從 “批量分析” 向 “單細胞、空間、動態分析” 的轉變，也為實現精準的特征靶向治療奠定了基礎。

6.1.1 多組學技術：解析癌癥特征的分子調控網絡

多組學技術通過整合基因組、轉錄組、蛋白質組、代謝組、表觀基因組、單細胞組學、空間組學等多個層面的分子數據，從全局視角解析癌癥特征的分子調控機制，揭示不同異質性維度中癌癥特征的激活規律和協同調控網絡?23??。

單細胞組學:包括單細胞基因組、單細胞轉錄組、單細胞蛋白質組等，可在單細胞水平解析癌細胞的基因型和表型異質性，明確不同單細胞亞群的癌癥特征激活狀態 —— 例如，識別出具有高侵襲性、高表型可塑性的癌細胞亞群，解析其核心特征的分子調控通路；同時可解析腫瘤微環境中不同細胞類型的相互作用，揭示微環境細胞對癌癥特征的調控機制?23??；

空間組學：包括空間轉錄組、空間蛋白質組、空間代謝組等，可在保留腫瘤組織空間結構的前提下，解析不同區域的分子表達特征和細胞組成，揭示癌癥特征的空間調控規律—— 例如，腫瘤邊緣區的癌細胞高表達侵襲和轉移相關特征，腫瘤核心區的癌細胞高表達增殖和代謝重編程相關特征，腫瘤免疫熱點區的癌細胞高表達免疫逃逸相關特征?2???；

多組學整合分析:通過整合基因組、轉錄組、代謝組等數據，構建癌癥特征的分子調控網絡，識別出調控癌癥特征的核心驅動基因、轉錄因子、代謝酶和信號通路；同時可揭示不同癌癥特征之間的 協同調控機制—— 例如，基因組完整性喪失可通過激活原癌基因，同時調控持續增殖、表型可塑性、侵襲轉移等多個核心特征，表型可塑性可通過誘導 EMT，同時增強免疫逃逸和侵襲轉移能力?2?1?。

此外，類器官模型和患者來源的異種移植模型（PDX）結合多組學技術，可在體外模擬人類腫瘤的異質性和癌癥特征的調控機制，為篩選特征靶向治療的藥物靶點提供了更貼近臨床的研究模型?2?2?。

6.1.2 無創檢測技術：實現癌癥特征的動態監測

基于液體活檢的無創檢測技術，為實現人類腫瘤癌癥特征的動態、無創監測提供了可能，推動了癌癥的精準診斷和療效評估從 “靜態” 向 “動態” 的轉變。液體活檢通過檢測外周血中的循環腫瘤細胞（CTC）、循環腫瘤DNA（ctDNA）、外泌體等腫瘤衍生物質，獲取腫瘤的分子信息，進而解析癌癥特征的激活狀態和進化規律?2?3?。

ctDNA檢測：通過對 ctDNA 進行高通量測序，可檢測腫瘤的基因突變、甲基化修飾、染色體拷貝數改變等，解析基因組完整性喪失、原癌基因激活、腫瘤抑制基因失活等與癌癥特征相關的分子改變；同時可通過動態監測 ctDNA 的變化，追蹤腫瘤克隆的進化和癌癥特征的調控機制改變，評估治療療效和預測耐藥?2???；

CTC 檢測：CTC 作為從原發灶或轉移灶脫落進入血液循環的完整癌細胞，其表型和功能與體內的癌細胞高度一致。通過對CTC 進行單細胞組學分析，可解析其癌癥特征的激活狀態 —— 例如，識別出具有高轉移潛能的 CTC 亞群（高表達 EMT、侵襲轉移相關基因），解析其表型可塑性的調控機制；同時可動態監測 CTC 的數量和表型變化，預測腫瘤的轉移風險和治療耐藥?2???；

外泌體檢測:腫瘤細胞分泌的外泌體攜帶大量蛋白質、miRNA、lncRNA 等分子，可反映腫瘤的表型和功能狀態。通過檢測外泌體中的分子標志物，可解析癌癥特征的激活狀態 —— 例如，外泌體中高表達 VEGFA 提示腫瘤血管生成特征高度激活，高表達 PD-L1 提示腫瘤免疫逃逸特征高度激活；同時外泌體可作為無創的療效評估標志物，監測治療后癌癥特征的抑制效果?2???。

液體活檢技術結合多組學分析，可實現對癌癥特征的無創、動態、全面監測，為制定個性化的特征靶向治療策略提供了重要的分子依據。

6.1.3 精準成像技術：可視化解析癌癥特征的空間分布

精準成像技術的發展，實現了癌癥特征的可視化和空間定位，為解析癌癥特征的空間異質性和微環境調控機制提供了直觀的工具。傳統的影像學技術（CT、MRI、PET）主要用于腫瘤的定位和分期，而新一代的精準成像技術，通過開發 癌癥特征特異性的分子探針 ，可在體內可視化解析癌癥特征的激活狀態和空間分布?2???。

分子成像：包括熒光成像、核素成像、磁共振分子成像等，通過將分子探針與調控癌癥特征的核心分子（如 VEGFA、PD-L1、EGFR、MMP 等）特異性結合，實現對癌癥特征的可視化 —— 例如，利用 VEGFA 特異性探針進行 PET 成像，可直觀顯示腫瘤血管生成特征的空間分布和激活程度；利用 PD-L1 特異性探針進行熒光成像，可顯示腫瘤免疫逃逸特征的空間分布，識別免疫熱點區和免疫冷區?2???；

功能成像：包括灌注成像、代謝成像、彌散加權成像等，可通過檢測腫瘤的血液灌注、葡萄糖代謝、細胞密度等功能指標，間接反映癌癥特征的激活狀態 —— 例如，PET-CT 檢測的腫瘤 FDG 高攝取，提示癌細胞的代謝重編程特征高度激活；MRI 灌注成像檢測的腫瘤高灌注，提示血管生成特征高度激活?2???；

病理成像：包括數字病理、共聚焦激光掃描顯微鏡、質譜成像等，可在病理切片水平實現癌癥特征的空間分辨率分析—— 例如，利用多重免疫熒光染色結合數字病理分析，可在單細胞水平解析腫瘤微環境中不同細胞類型的相互作用，以及癌癥特征的空間調控機制；利用質譜成像，可在病理切片水平解析腫瘤的代謝組分布，揭示代謝重編程特征的空間異質性?2???。

精準成像技術結合多組學分析和液體活檢，可實現對癌癥特征的多維度、全方位解析 ,為解析癌癥特征的調控機制和制定精準的治療策略提供了重要的技術支撐。

未來，隨著單細胞空間多組學 、時空組學 、人工智能輔助分析等技術的進一步發展，將能夠實現對人類腫瘤癌癥特征的單細胞、空間、動態、全維度解析，揭示癌癥特征的異質性調控規律和協同作用機制，為癌癥的基礎研究和臨床治療提供新的突破?3,?,??,1?3?。

6.2 癌癥特征導向的聯合靶向治療前景

癌癥特征理論的核心臨床價值，在于為癌癥治療提供明確的靶向方向—— 針對癌細胞異常獲得的核心功能特征，開發特異性的靶向藥物，抑制癌癥特征的激活，進而達到治療癌癥的目的。20 年來，基于癌癥特征的靶向治療已取得顯著的臨床療效，例如，針對持續增殖特征的EGFR抑制劑、KRAS 抑制劑，針對血管生成特征的 VEGFA 抗體，針對免疫逃逸特征的 PD-1/PD-L1 抑制劑，針對抵抗凋亡特征的 BCL-2 抑制劑等，已成為多種癌癥的標準治療方案?2?1?。

但單一的特征靶向治療仍存在諸多局限性：治療耐藥（癌細胞通過表型可塑性、克隆進化等方式繞開靶向抑制，重新激活癌癥特征）、療效有限（多數癌癥存在多種核心特征協同激活，單一靶向無法完全抑制腫瘤生長）、異質性影響（腫瘤不同亞群的癌癥特征激活狀態不同，單一靶向無法覆蓋所有異質性亞群）。因此，基于癌癥特征的聯合靶向治療已成為癌癥臨床治療的核心發展方向 —— 通過聯合抑制多個癌癥核心特征、癌癥特征與助力表型特質、癌癥特征與微環境調控機制，實現對腫瘤的全面、強效抑制，克服治療耐藥，提升臨床療效?2?2?。

6.2.1 聯合抑制多個癌癥核心特征

癌細胞的生長和進展依賴于多個核心特征的協同激活 ，單一特征的抑制無法完全阻斷腫瘤的發展，而聯合抑制多個協同激活的核心特征，可實現協同抗腫瘤效應，顯著提升治療療效，同時降低單一藥物的劑量，減少毒副作用?2?3?。

聯合抑制的策略主要基于癌癥特征之間的協同調控關系，選擇具有協同作用的靶點進行組合：

增殖與凋亡聯合：聯合抑制持續增殖特征（如 EGFR、KRAS、MYC 抑制劑）和抗凋亡特征（如 BCL-2、MCL-1 抑制劑），既阻斷癌細胞的增殖信號，又打破其抗凋亡保護，顯著提高癌細胞的凋亡效率。例如，EGFR 抑制劑聯合 BCL-2 抑制劑，在非小細胞肺癌中已顯示出良好的臨床療效，可克服 EGFR 抑制劑的原發性和繼發性耐藥?2???；

增殖與代謝聯合：聯合抑制持續增殖特征（如PI3K/Akt、mTOR 抑制劑）和代謝重編程特征（如糖酵解抑制劑、谷氨酰胺代謝抑制劑），既阻斷癌細胞的增殖信號，又抑制其為增殖提供能量和構建模塊的代謝通路，實現 “雙重阻斷”。例如，mTOR 抑制劑聯合谷氨酰胺酶抑制劑，在乳腺癌、胰腺癌等腫瘤中顯示出協同抗腫瘤效應，可顯著抑制腫瘤的生長?2???；

免疫逃逸與其他特征聯合：免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1、CTLA-4 抑制劑）作為針對免疫逃逸特征的核心藥物，其單藥療效有限（僅對部分免疫熱點型腫瘤有效），而聯合抑制其他癌癥核心特征，可通過重塑腫瘤微環境，將 “免疫冷腫瘤” 轉化為 “免疫熱腫瘤”，提升免疫治療的療效。例如：

免疫檢查點抑制劑聯合血管生成抑制劑（VEGFA 抗體）：抑制血管生成可改善腫瘤的血管結構，降低血管通透性，促進免疫細胞向腫瘤內部浸潤，同時減少 VEGFA 介導的免疫抑制，協同提升免疫治療療效，這一組合已在腎癌、肝癌、結直腸癌等多種癌癥中獲批臨床應用?2???；

免疫檢查點抑制劑聯合表型可塑性抑制劑（EMT 抑制劑、YAP/TAZ 抑制劑）：抑制EMT可降低癌細胞的表型可塑性，減少癌癥干細胞的形成，同時抑制EMT 介導的免疫抑制，促進 CD8?T 細胞的抗腫瘤免疫，這一組合在肺癌、乳腺癌等腫瘤的臨床研究中已顯示出良好的前景?2???；

免疫檢查點抑制劑聯合代謝重編程抑制劑（如IDO抑制劑）：抑制IDO 可減少腫瘤微環境中色氨酸的降解，解除色氨酸缺乏對 T 細胞的抑制，協同提升免疫治療療效，IDO抑制劑聯合 PD-1 抑制劑的臨床研究已在多種癌癥中開展?2???；

侵襲轉移與其他特征聯合：聯合抑制侵襲轉移特征（如 MMP 抑制劑、CXCR4 抑制劑）和增殖、血管生成等特征，可同時阻斷腫瘤的局部生長和遠處轉移，降低腫瘤的轉移風險。例如，CXCR4 抑制劑聯合 EGFR 抑制劑，在非小細胞肺癌中可顯著抑制癌細胞的遷移和侵襲，同時抑制其增殖，減少遠處轉移的發生?2???。

6.2.2 聯合抑制癌癥特征與助力表型特質

助力表型特質是癌細胞獲得核心特征的 關鍵前提 ，通過聯合抑制 癌癥核心特征 和 其上游的助力表型特質 ，可從 “源頭” 阻斷癌癥特征的激活，實現更徹底的靶向抑制，同時克服治療耐藥?2???。

核心的聯合策略包括：

癌癥特征與基因組完整性喪失聯合：針對基因組完整性喪失導致的基因突變和染色體不穩定性，開發 PARP 抑制劑 、 ATR 抑制劑等靶向藥物，這類藥物對具有同源重組缺陷（HRD）的腫瘤具有特異性殺傷作用（合成致死效應）。聯合抑制基因組完整性喪失和其他癌癥核心特征，可實現協同抗腫瘤效應。例如，PARP 抑制劑聯合 PD-1 抑制劑，在卵巢癌、乳腺癌等 HRD 型腫瘤中已顯示出良好的療效，PARP 抑制劑誘導的 DNA 損傷可激活 cGAS-STING 通路，促進抗腫瘤免疫，協同提升免疫治療療效?2?1?；

癌癥特征與促腫瘤炎癥反應聯合：針對促腫瘤炎癥反應的核心介質（如 IL-6、TNF-α、NF-κB）開發抑制劑，聯合抑制促腫瘤炎癥反應和癌癥核心特征，可同時阻斷炎癥介導的癌癥特征激活和核心特征的直接效應。例如，IL-6 抑制劑聯合 PD-1 抑制劑，在胃癌、乳腺癌等炎癥相關腫瘤中可顯著提升免疫治療療效，抑制 IL-6 可解除其介導的免疫抑制，促進 CD8?T 細胞的活性?2?2?；

癌癥特征與神經支配聯合：針對腫瘤相關神經支配的核心信號（如 β- 腎上腺素能受體、谷氨酸受體、NGF）開發抑制劑，聯合抑制神經支配和癌癥核心特征，可阻斷神經介導的癌癥特征激活，提升靶向治療療效。例如，β- 腎上腺素能受體抑制劑（普萘洛爾）聯合化療，在胰腺癌、乳腺癌等腫瘤中已顯示出協同抗腫瘤效應，普萘洛爾可阻斷交感神經介導的增殖、血管生成和免疫逃逸特征激活，增強化療的療效?2?3?。

6.2.3 聯合抑制癌癥特征與微環境調控機制

腫瘤微環境中的輔助細胞（CAF、TAM、內皮細胞等）是癌癥特征的重要調控者，通過旁分泌信號持續激活癌細胞的核心特征，同時構建免疫抑制、促血管生成的微環境，促進腫瘤的生長和進展。因此，聯合抑制癌癥核心特征和微環境輔助細胞的促腫瘤功能，可實現 “癌細胞- 微環境” 的雙重阻斷，顯著提升治療療效，克服微環境介導的治療耐藥?2???。

核心的聯合策略包括：

癌細胞特征與CAF聯合：針對 CAF 的核心標志物和功能通路（如 FAP、PDGFR、TGF-β）開發抑制劑，聯合抑制癌細胞的核心特征和 CAF 的促腫瘤功能，可阻斷 CAF 介導的癌細胞增殖、侵襲和免疫抑制。例如，FAP 抑制劑聯合 PD-1 抑制劑，可通過特異性殺傷 CAF，重塑腫瘤微環境，促進免疫細胞浸潤，同時阻斷 CAF 介導的免疫抑制，協同提升免疫治療療效，這一組合的臨床研究已在多種實體腫瘤中開展?2???；

癌細胞特征與 TAM 聯合：針對 TAM 的募集和極化通路（如 CSF-1R、CCR2、CD47）開發抑制劑，聯合抑制癌細胞的核心特征和 TAM 的促腫瘤功能，可減少 TAM 的募集和 M2 樣極化，恢復其抑瘤功能，同時阻斷 TAM 介導的血管生成和免疫抑制。例如，CSF-1R 抑制劑聯合 PD-1 抑制劑，在肺癌、結直腸癌等腫瘤中可顯著減少 M2 樣 TAM 的數量，促進 CD8?T 細胞的抗腫瘤免疫，協同提升免疫治療療效?2???；

癌細胞特征與血管微環境聯合：除了傳統的 VEGFA 抑制劑，針對腫瘤血管的其他靶點（如 TIE2、ANGPT2、CD31）開發抑制劑，聯合抑制癌細胞的核心特征和腫瘤血管的異常功能，可更徹底地阻斷血管生成，同時改善腫瘤的血管結構，促進免疫細胞浸潤。例如，ANGPT2 抑制劑聯合 VEGFA 抗體，在肝癌、腎癌等腫瘤中已顯示出更顯著的抗血管生成效應，可克服 VEGFA 抗體的治療耐藥?2???。

6.2.4 基于癌癥特征的個性化聯合治療

腫瘤的異質性決定了不存在通用的聯合治療方案，不同患者、不同腫瘤類型、不同腫瘤階段的癌癥特征激活狀態和調控機制存在顯著差異。因此，基于癌癥特征的分子分型 ，制定個性化的聯合治療策略 ，是未來癌癥治療的核心發展方向?2???。

個性化聯合治療的實現路徑包括：

基于多組學的癌癥特征分型：通過對腫瘤進行單細胞空間多組學分析，明確患者腫瘤的核心特征激活狀態、助力表型特質的調控機制、微環境細胞的組成和功能，構建患者的癌癥特征分子圖譜，進行精準的特征分型?2???；

基于分型的靶點選擇：根據患者的癌癥特征分子圖譜，選擇激活程度最高、對腫瘤生長最關鍵的核心特征、助力表型特質和微環境調控靶點，制定個性化的聯合治療方案。例如，對于 “增殖 + 血管生成 + 免疫逃逸” 三特征高激活的肺癌患者，可選擇 EGFR 抑制劑 + VEGFA 抗體 + PD-1 抑制劑的三聯方案；對于 “代謝重編程 + 表型可塑性” 雙特征高激活的胰腺癌患者，可選擇谷氨酰胺酶抑制劑 + YAP 抑制劑的聯合方案?2???；

基于動態監測的方案調整：通過液體活檢和精準成像技術，動態監測患者治療過程中癌癥特征的激活狀態變化，根據療效和耐藥情況，實時調整聯合治療方案，實現 “動態、個性化” 的治療?2?1?。

6.2.5 癌癥特征靶向治療的未來挑戰與機遇

基于癌癥特征的聯合靶向治療雖具有廣闊的臨床前景，但仍面臨諸多挑戰：

靶點選擇的精準性：目前對癌癥特征之間的協同調控機制、微環境對癌癥特征的調控機制仍未完全闡明，如何選擇具有協同作用、無交叉耐藥的靶點，是聯合治療的核心難點?2?2?；

治療毒性的疊加：聯合治療可能導致毒副作用的疊加，如免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成抑制劑，可能增加高血壓、蛋白尿、免疫相關不良反應的發生率，如何在提升療效的同時降低毒副作用，是臨床應用的重要問題?2?3?；

耐藥機制的復雜性：癌細胞可通過表型可塑性、克隆進化、微環境重塑等多種方式產生聯合治療耐藥，其耐藥機制比單一治療更復雜，如何預測和克服聯合治療耐藥，是未來研究的重點?2???；

生物標志物的開發：目前缺乏能夠精準預測聯合治療療效的生物標志物，如何基于癌癥特征的分子圖譜，開發特異性的生物標志物，實現聯合治療的精準篩選，是臨床轉化的關鍵?2???；

臨床研究的設計難度：個性化聯合治療的臨床研究需要納入大量異質性患者，進行分層分析和動態監測，研究設計、樣本量選擇、療效評估指標設定均面臨更高要求，且研究周期長、成本高?2???。

同時，癌癥特征靶向治療也迎來了諸多機遇：

技術驅動的靶點發現：單細胞空間多組學、時空組學、人工智能等技術的發展，將能夠更深入地解析癌癥特征的調控機制，發現更多特異性的治療靶點，為聯合治療提供新的方向?2???；

新型藥物的研發提速：抗體偶聯藥物（ADC）、雙特異性抗體、細胞治療、溶瘤病毒、表觀遺傳靶向藥物等新型藥物的研發快速推進，為癌癥特征的精準靶向提供了更多藥物選擇，如針對多個癌癥特征的雙特異性抗體，可實現 “一藥多靶” 的協同抑制?2???；

多學科融合的診療模式：腫瘤學、免疫學、代謝學、神經科學、微生物學等多學科的深度融合，推動了對癌癥 “全身-局部” 調控機制的全面理解，為制定多維度、全方位的聯合治療策略奠定了理論基礎???；

人工智能的輔助應用：人工智能技術可通過整合多組學、影像學、臨床數據，構建癌癥特征的預測模型，實現靶點篩選、療效預測、耐藥預警、方案優化的智能化，顯著提升聯合治療的精準性和效率?2???；

個體化醫療的臨床落地：液體活檢、精準成像等無創檢測技術的普及，為實現癌癥特征的動態監測和個性化治療方案的實時調整提供了技術支撐，推動癌癥治療從 “標準化” 向 “個體化” 轉變?2?3?。

未來，隨著癌癥特征理論的進一步完善和研究技術的持續進步，基于癌癥特征的精準、協同、個性化聯合靶向治療，將成為癌癥臨床治療的主流方向，有望顯著提升癌癥患者的治療療效，延長生存期，甚至實現部分癌癥的臨床治愈。

結論

癌癥特征理論自 1999 年首次提出以來，歷經 26 年的研究與完善，已從最初聚焦癌細胞自身的六大核心特征，逐步拓展為包含九大核心特征、五類助力表型特質、七類腫瘤微環境調控細胞、多維度全身性相互作用的完整理論體系。這一體系不僅清晰闡釋了癌細胞實現惡性增殖、侵襲轉移的核心功能基礎，更揭示了腫瘤與微環境、機體全身的復雜雙向調控關系，明確了癌癥并非單純的局部細胞惡性病變，而是由遺傳改變驅動、微環境重塑支撐、全身因素調控的全身性復雜疾病。

該理論的發展始終與癌癥研究技術的進步深度融合，從傳統的細胞和分子生物學研究，到單細胞組學、空間組學、基因編輯等前沿技術的應用，推動了對癌癥異質性、表型可塑性、微環境調控等關鍵機制的深入理解，也為癌癥研究提供了統一的邏輯框架。同時，癌癥特征理論實現了從現象描述到機制解析再到 臨床轉化 的遞進式發展，基于該理論開發的靶向治療、免疫治療等策略，已成為癌癥臨床治療的核心手段，顯著改善了眾多癌癥患者的預后。

當前，癌癥特征理論仍存在諸多亟待深入研究的領域：不同癌癥特征之間的協同調控網絡尚未完全闡明，表型可塑性的精準調控靶點仍需進一步挖掘，腫瘤與機體神經內分泌、微生物組等全身系統的相互作用機制仍待解析，癌癥特征異質性的分子基礎和調控規律仍需深入探索。同時，基于癌癥特征的臨床轉化仍面臨治療耐藥、靶點選擇、毒性疊加等挑戰，需要基礎研究與臨床研究的緊密結合，推動理論創新向臨床應用的快速轉化。

未來，隨著單細胞空間多組學、時空組學、人工智能等技術的進一步發展，以及腫瘤學、免疫學、神經科學、微生物學等多學科的深度融合，癌癥特征理論將不斷完善和拓展，有望實現對癌癥特征的單細胞、空間、動態、全維度解析?；谠摾碚摰穆摵习邢蛑委煂⒊?strong>更精準、更協同、更個性化的方向發展，通過整合 “癌細胞-微環境-全身系統” 的多維度靶向策略，實現對癌癥的全方位抑制，克服治療耐藥，提升臨床療效。

癌癥特征理論的發展歷程充分證明，對癌癥復雜生物學機制的深入理解，是推動癌癥治療突破的核心前提。這一理論不僅為癌癥的基礎研究提供了方向，更為癌癥的臨床精準治療奠定了理論基礎，有望在未來推動癌癥治療實現新的突破，為最終攻克癌癥帶來新的希望。

來源：Hallmarks of cancer—Then and now, and beyond

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