解決放療后吞咽難題！馬駿、毛燕萍團隊鼻咽癌放療“減毒”新技術數據出爐~

日前，中山大學腫瘤防治中心馬駿、毛燕萍團隊在《英國醫學雜志》（BMJ）上再度發表了首創的鼻咽癌“內側組咽后區豁免放療”減毒新技術的最終生存分析及探索性結果（點擊文末閱讀原文查看）。該研究不僅進一步夯實了該技術的長期吞咽功能獲益，再次支持其作為鼻咽癌患者兼具療效與生活質量保障的標準治療；更在此前的基礎上，基于“劑量體積-組織病理-功能效應”的逐級驗證，闡明了該技術保護吞咽功能的深層機制，完善了其如何將劑量學優勢轉化為功能獲益的證據鏈。

新療法是否能長期獲益，其保護吞咽功能的原理是什么？

既往國內外指南推薦的全咽后淋巴結區預防照射是初診無轉移鼻咽癌的標準放療方式，其照射范圍過大，導致與之毗鄰的吞咽相關結構（如咽縮肌、聲門上喉等）受照劑量過高，吞咽困難發生率高達35.4%，甚至引發部分患者的誤吸（66.9%）、吸入性肺炎（12%）、鼻飼或胃造瘺飲食（10%）等嚴重后果，嚴重影響患者的生活質量。前期研究團隊基于高分辨率MRI的精準影像發現，盡管鼻咽癌咽后淋巴結轉移發生率高，但主要集中于外側組，內側組極為少見（0.6%）。這一發現為縮小靶區范圍提供了重要的理論依據。基于此，團隊提出科學假設：豁免內側組咽后區照射，可在不影響腫瘤局部控制率的前提下，降低咽縮肌的受照劑量，進而減少吞咽困難的發生。

為驗證這一假設，團隊首創了鼻咽癌“內側組咽后區豁免放療”的減毒新技術，并開展了一項568例的多中心、前瞻性、隨機對照臨床研究。3年結果顯示，“內側組咽后區豁免放療”組的無局部復發生存率非劣于標準放療組，并顯著降低了吞咽困難的發生率、改善了生活質量。在此背景下，本研究旨在通過更長期的隨訪數據，進一步夯實生存證據，并深入揭示“內側組咽后區豁免放療”對吞咽功能保護的原理。

圖1：內側組咽后區豁免放療新技術

緩解疼痛！生存率不變，吞咽困難顯著下降

自2017年11月至2018年12月，研究共納入568例鼻咽癌患者，其中內側組咽后淋巴結區豁免放療組285例，標準放療組283例。中位隨訪達70個月時，內側組咽后淋巴結區豁免放療組與標準放療組的5年無局部復發生存率（89.2% vs. 90.6%，分層風險比1.03；P=0.90）和總生存率（89.2% vs. 90.3，分層風險比1.06；P=0.79）均相當。

安全性結果表明，內側組咽后淋巴結區豁免放療組中1級及以上的吞咽困難發生率（22% vs. 32%；P=0.01），2級及以上的口干發生率（16% vs. 25%；P=0.02）顯著降低，且吞咽相關的生活質量明顯改善（均數差–11.9；P<0.001）。

圖2：意向性治療人群的無局部復發生存和總生存Kaplan?Meier曲線

減少傷害！劑量降低，咽部肌肉病理損傷減輕

“內側組咽后區豁免放療”將咽縮肌接受>50Gy劑量的照射體積百分比由標準組的63%大幅降至8%。這種劑量學的優化轉化為了明確的組織病理學獲益。基于MRI的咽縮肌厚度動態測量結果顯示，對比標準放療組，內側組咽后區豁免放療組中，上咽縮肌和中咽縮肌早期水腫程度和晚期萎縮程度均明顯減輕，具體表現為：放療后3個月上咽縮肌（4.96 vs. 5.09 mm, P=0.04）和中咽縮肌（5.39 vs. 5.56 mm, P=0.03）的平均厚度更薄，以及放療后5年上咽縮肌（1.80 vs. 1.65 mm, P=0.005）和咽中縮肌（2.34 vs. 2.15 mm, P=0.01）平均厚度更厚。

圖3：治療前、放療后3個月及放療后5年的上咽縮肌和中咽縮肌厚度

顯著改善！咽期吞咽從受阻到流暢

咽縮肌的病理組織改變的減輕最終在功能效應層面表現為咽縮肌功能的顯著改善。造影檢查顯示，對比標準放療組，內側組咽后區豁免放療組中出現會厭谷殘留（74% vs. 100%；P<0.001）、梨狀竇殘留（48% vs. 73%；P=0.01）、咽后壁殘留（11% vs. 27%；P=0.01）、咽通過時間>1.0秒（2% vs. 11%；P=0.03）及誤吸（12% vs. 29%；P=0.03）等咽期受損表現的頻率均更低。

圖4：造影檢查所示會厭谷殘留、梨狀竇殘留及誤吸

這項研究的5年隨訪結果不僅進一步夯實了內側組咽后區豁免放療的長期療效，更基于“劑量體積-組織病理-功能效應”的逐級驗證，闡明了“內側組咽后區豁免放療”的減毒新技術保護吞咽功能的深層機制：即通過降低咽縮肌的受照劑量和體積，減輕了咽縮肌的早期水腫和晚期萎縮等組織病理改變，從而改善了咽期相關的吞咽功能，完善了該技術如何將劑量學優勢轉化為功能獲益的證據鏈。

中山大學腫瘤防治中心的毛燕萍教授、馬駿院士、梁曉雨副研究員、唐玲瓏教授和孫穎教授為該論文的共同通訊作者，中山大學腫瘤防治中心的王順鑫博士、陶亞嵐副主任醫師、周冠群主任醫師、謝方云教授，以及梧州市紅十字會醫院的高天生主任醫師和佛山市第一人民醫院的張寧主任醫師為共同第一作者。

主要研究者簡介：

馬駿

中國科學院院士，中山大學腫瘤防治中心常務副主任、常務副院長。擔任國務院學位委員會特種醫學學科評議組召集人、第八屆教育部科學技術委員會生命醫學部委員、中山大學學術委員會主任委員、中國臨床腫瘤學會(CSCO)鼻咽癌專委會主任委員、中國抗癌協會(CACA)鼻咽癌專委會主任委員等學術任職。主要研究方向為鼻咽癌精準診治，提出了臨床分期國際新標準，創立了放化療聯合免疫治療的增效新方案及減毒新策略，作為主席領導制定中美、中歐等國際指南，指導了全球的臨床實踐，實現了我國鼻咽癌診療水平從跟跑到領跑的跨越。他指導的多名研究生獲得國家高層次人才，如長江特聘（2人）、國家杰青、優青（3人）及青年長江學者（2名）、青年拔尖等9人，帶領團隊入選教育部創新團隊發展計劃、科技部重點領域創新團隊及國家外專局/教育部高等學校創新引智基地。他作為最后通訊作者在國際醫學頂尖刊物發表論著如CA、NEJM、Lancet(3篇)、JAMA(2篇)、BMJ(2篇)、Nat Med、Cancer Cell(3篇)、Lancet Oncology(7篇)、 JCO等。作為第一完成人獲國家科技進步二等獎3項(2009、2015、2023)，獲得何梁何利基金科學與技術進步獎、吳階平醫藥創新獎、談家禎生命科學獎、樹蘭醫學獎及首屆全國創新爭先獎狀等獎項。

通訊作者：毛燕萍

中山大學腫瘤防治中心放療科，主任醫師，博士生導師，致力于鼻咽癌臨床分期及精確調強放射治療等方面的研究。近5年，作為共同第一作者或通訊作者發表 SCI 論文 23篇，包括高水平的醫學及腫瘤學期刊如BMJ、Mol Cancer、Nat Commun.、J Immunother Cancer、Cell Death and Disease、Radiother Oncol等。主持國家自然科學基金面上項目2項。作為團隊骨干成員參與教育部創新團隊計劃(含滾動項目)、國家自然科學基金重點項目，以共同完成人身份申請人榮獲國家科技進步獎二等獎1項（2023年）、中華醫學科技獎一等獎（2022年）、教育部科技進步一等獎（2021年）、 “中國生命科學十大科技進展”（2023年）。2022年度被人民網評為“人民好醫生”（鼻咽癌領域）杰出貢獻獎。

共同第一作者：王順鑫

中山大學腫瘤防治中心放療科，2023級博士研究生。近5年，以第一作者（含共同）在BMJ（2篇）、Radiother Oncol、Eur Radiol、Clin Transl Med、Cancer Immunol Immunother等高水平期刊發表學術論文。入選首批中國科協“青年人才托舉工程博士生專項計劃”。

來源：放療科

文：王順鑫、毛燕萍

編輯：鄭敏珊 審核：陳鋆 審核發布：文朝陽、周昕熙