Nature Neuroscience | 精密神經(jīng)影像首次縱向描出人類DBS全腦回路：兩條分離通路、兩種動力學(xué)規(guī)則

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基本信息

Title:Mapping deep brain stimulation-modulated circuits via precision neuroimaging

發(fā)表時間:2026.3.18

發(fā)表期刊:Nature Neuroscience

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引言

腦深部電刺激（deep brain stimulation, DBS）自20世紀(jì)80年代被發(fā)現(xiàn)可緩解帕金森病運動癥狀以來，已經(jīng)成為功能神經(jīng)外科的重要治療手段，也被拓展到多種神經(jīng)精神疾病的研究與治療探索中。但一個關(guān)鍵問題始終沒有被充分回答：DBS究竟如何作用于全腦大尺度回路。

過去關(guān)于DBS機制的證據(jù)，很多來自局部電生理記錄。這些研究能夠捕捉刺激點附近或特定核團的活動變化，卻較難完整呈現(xiàn)廣域腦網(wǎng)絡(luò)如何被共同調(diào)節(jié)。與此同時，MRI與DBS設(shè)備的兼容性限制，也讓在植入患者中開展穩(wěn)定、長時程的全腦功能成像長期面臨技術(shù)障礙。

這篇研究試圖填補的，正是這一層面的空白。作者使用與3-T MRI兼容的DBS系統(tǒng)，對接受丘腦下核（subthalamic nucleus, STN）DBS的帕金森病患者進(jìn)行術(shù)前術(shù)后的縱向精密神經(jīng)影像隨訪，在一年內(nèi)跨五個時間點重復(fù)采集功能磁共振成像（functional MRI, fMRI）、結(jié)構(gòu)MRI和擴散MRI數(shù)據(jù)，并比較刺激開啟與關(guān)閉、不同刺激頻率以及不同刺激持續(xù)時間下的回路反應(yīng)。研究的重點不只是“哪些腦區(qū)會變”，而是進(jìn)一步追問：DBS是否會以不同規(guī)則調(diào)節(jié)不同回路，以及這種調(diào)節(jié)是否會在運動皮層內(nèi)部繼續(xù)細(xì)分到更具體的功能網(wǎng)絡(luò)層級。

實驗設(shè)計與方法邏輯

研究納入14名接受STN-DBS治療的帕金森病患者，以及27名未接受DBS的神經(jīng)典型參與者作為比較對象。患者在植入前后進(jìn)行為期一年的縱向隨訪，共五個時間點。整項研究強調(diào)“精密神經(jīng)影像”思路，也就是在單個參與者層面進(jìn)行長時程、重復(fù)采集，以提高功能連接和刺激反應(yīng)圖譜的穩(wěn)定性。

影像數(shù)據(jù)采集強度較高。每位參與者平均采集10.5小時fMRI數(shù)據(jù)，范圍為3.3至11.7小時；平均采集2.0小時結(jié)構(gòu)MRI，范圍為0.9至2.2小時；平均采集1.1小時擴散MRI，范圍為0.5至1.3小時。作者認(rèn)為，這種結(jié)合縱向、多模態(tài)和多刺激條件的高分辨率數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，有助于在個體層面和群體層面較可靠地描繪DBS調(diào)制回路。

刺激設(shè)計包含七種DBS條件，其中包括ON-OFF交替區(qū)組設(shè)計，用于比較刺激開啟與關(guān)閉時的即時fMRI反應(yīng)；也包括連續(xù)靜息態(tài)掃描，并設(shè)置高頻、低頻和變頻刺激，分別為130 Hz、60 Hz和130 + 60 Hz。這樣的設(shè)置使研究不僅能回答“刺激是否引發(fā)回路反應(yīng)”，還能夠比較不同參數(shù)下反應(yīng)是否呈現(xiàn)頻率依賴或時間依賴。

分析邏輯分成兩個層面。第一個層面是全腦大尺度回路映射，用來識別哪些回路會對STN-DBS作出激活或去激活反應(yīng)，以及這些反應(yīng)在不同時間點和不同刺激條件下如何變化。論文中的Figure 1之所以重要，就在于它不僅給出空間分布，還顯示了這些回路在1、3、6、12個月隨訪中的動態(tài)趨勢：這使“回路存在”與“回路如何隨時間演變”能夠被放在同一框架下理解。第二個層面則聚焦初級運動皮層（primary motor cortex, M1）內(nèi)部的功能連接，進(jìn)一步區(qū)分軀體-認(rèn)知動作網(wǎng)絡(luò)（somato-cognitive action network, SCAN）與效應(yīng)器網(wǎng)絡(luò)，比較不同子網(wǎng)絡(luò)對DBS的敏感性及連接改變方向。

作者同時對方法學(xué)邊界保持了明確說明。論文指出，雖然可以從DBS相關(guān)fMRI偽影中恢復(fù)具有生物學(xué)意義的信號，但某些皮層區(qū)域，尤其是受偽影影響較重的區(qū)域，仍可能保留殘余噪聲，因此對部分回路結(jié)果的解釋需要謹(jǐn)慎。文中也提到，未來可考慮借助生成式深度學(xué)習(xí)方法，進(jìn)一步重建受損BOLD信號，以降低DBS相關(guān)混雜。

核心發(fā)現(xiàn)

發(fā)現(xiàn)一：STN-DBS對應(yīng)兩條彼此分離、方向相反的大尺度功能回路

這項研究首先在全腦層面識別出兩條對STN-DBS有明確反應(yīng)的大尺度回路。一條是被激活的蒼白球回路，包含蒼白球、丘腦和后部小腦；另一條是被去激活的M1回路，包含初級運動皮層、后部殼核和前部小腦。

這一點是全文最基礎(chǔ)也最關(guān)鍵的結(jié)果。Figure 1a展示了在1、3、6、12個月隨訪中，DBS開啟相對于關(guān)閉時的群體水平激活與去激活分布，而且這些信號并不是零散出現(xiàn)，而是聚集在兩組相對清晰的解剖—功能系統(tǒng)中。它提示我們，STN-DBS的全腦效應(yīng)不能被簡單理解為統(tǒng)一的“增強”或“抑制”，而更像是對不同回路施加方向不同的調(diào)節(jié)。

Figure 1. Time-dependent DBS effects on two separate large-scale brain circuits

這項發(fā)現(xiàn)回答了論文最核心的問題之一：DBS究竟作用于哪些大尺度回路。不過，現(xiàn)有證據(jù)支持的是“識別出與STN-DBS相關(guān)的兩類主要回路模式”，并不能據(jù)此斷言它們已經(jīng)涵蓋DBS全部治療機制，也不能直接外推到其他刺激靶點或其他疾病場景。

發(fā)現(xiàn)二：兩條回路具有不同動力學(xué)特征，蒼白球回路偏頻率依賴，M1回路偏時間依賴

在明確“哪些回路在響應(yīng)”之后，作者進(jìn)一步比較了這些回路如何響應(yīng)。結(jié)果顯示，蒼白球回路的反應(yīng)更體現(xiàn)頻率依賴性，在高頻刺激下激活最強；而M1回路更體現(xiàn)時間依賴性，其去激活效應(yīng)會隨著刺激持續(xù)時間延長而逐步增強。

Figure 1在這里提供了直接支撐。圖中不僅呈現(xiàn)了不同時間點的空間圖譜，也顯示M1回路的DBS誘導(dǎo)去激活在1個月到12個月之間逐漸增強，而蒼白球回路的激活在各時間點則相對穩(wěn)定。結(jié)合文中對130 Hz、60 Hz和130 + 60 Hz條件的描述，可以看出作者想強調(diào)的并不是單次刺激效果，而是回路對參數(shù)和時間維度具有不同敏感性。

這項結(jié)果的重要性在于，它把對DBS的理解從“刺激后有沒有變化”推進(jìn)到了“不同回路遵循不同響應(yīng)規(guī)則”。這為理解同一種治療為什么會同時引發(fā)短時和長時、局部和系統(tǒng)層面的變化提供了更細(xì)的回路框架。但需要注意，論文并未在這里給出可直接轉(zhuǎn)化為臨床最優(yōu)參數(shù)的結(jié)論，因此不能把這些動力學(xué)差異寫成參數(shù)優(yōu)化方案已經(jīng)明確。

發(fā)現(xiàn)三：在M1內(nèi)部，SCAN對DBS的反應(yīng)強于傳統(tǒng)效應(yīng)器網(wǎng)絡(luò)

研究并未把M1當(dāng)作一個均質(zhì)整體處理，而是進(jìn)一步區(qū)分了近年提出的SCAN與傳統(tǒng)效應(yīng)器網(wǎng)絡(luò)，后者包括足、手、口等運動區(qū)域。結(jié)果顯示，SCAN表現(xiàn)出更強的DBS誘導(dǎo)反應(yīng)，強于這些效應(yīng)器網(wǎng)絡(luò)。

與此同時，作者發(fā)現(xiàn)被刺激的STN位點在所有皮層功能網(wǎng)絡(luò)中與SCAN的連接最強。論文據(jù)此提出，這一模式很可能反映了STN-皮層超直接通路（hyperdirect pathway）的參與，即繞過紋狀體和蒼白球的連接路徑。這里值得關(guān)注的，不只是“SCAN有變化”，而是“SCAN反應(yīng)更強”與“STN位點和SCAN連接最強”這兩個信息是配套出現(xiàn)的，它們共同把DBS的皮層影響從一般運動區(qū)，進(jìn)一步指向一個與動作規(guī)劃、協(xié)調(diào)及內(nèi)感受相關(guān)的功能網(wǎng)絡(luò)。

這一發(fā)現(xiàn)把論文從大尺度回路映射推進(jìn)到了皮層內(nèi)部功能分層的層面。不過，文中的表述是“l(fā)ikely to reflect”，因此關(guān)于超直接通路的解釋仍屬于機制推測，而不是對具體解剖通路的直接證實。

發(fā)現(xiàn)四：DBS對M1功能連接呈現(xiàn)分化性重塑，在SCAN中正常化，在效應(yīng)器網(wǎng)絡(luò)中去正常化

除了反應(yīng)強弱不同，DBS對M1內(nèi)部不同網(wǎng)絡(luò)的功能連接改變方向也并不一致。作者指出，DBS使SCAN內(nèi)部的功能連接趨于正常化，但在效應(yīng)器網(wǎng)絡(luò)中則表現(xiàn)為去正常化。

這一結(jié)果很有解釋力，因為它打破了“有效神經(jīng)調(diào)控應(yīng)當(dāng)把所有異常連接都拉回健康狀態(tài)”的直覺。論文顯示的并不是統(tǒng)一方向的校正，而是不同子網(wǎng)絡(luò)中并存的分化性重塑。換句話說，DBS可能重新分配了網(wǎng)絡(luò)間的平衡，而不是讓所有運動相關(guān)網(wǎng)絡(luò)都朝同一方向變化。

這項發(fā)現(xiàn)為理解DBS可能為何同時伴隨治療效應(yīng)與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)后果提供了線索，但邊界也需要說清楚。現(xiàn)有材料沒有提供“正常化/去正常化”的完整定量標(biāo)準(zhǔn)及其與臨床癥狀變化的直接對應(yīng)，因此不能把SCAN正常化直接寫成療效機制已經(jīng)被證明，也不能把效應(yīng)器網(wǎng)絡(luò)去正常化直接解釋為副作用來源。

歸納總結(jié)和點評

這項研究的突出價值，在于它借助MRI兼容DBS系統(tǒng)和高強度縱向精密神經(jīng)影像設(shè)計，在人體中較系統(tǒng)地描繪了STN-DBS調(diào)制大尺度腦回路的圖譜。作者不僅識別出激活的蒼白球回路和去激活的M1回路，還進(jìn)一步顯示兩者分別更體現(xiàn)頻率依賴和時間依賴；在M1內(nèi)部，又揭示SCAN比傳統(tǒng)效應(yīng)器網(wǎng)絡(luò)更敏感，并呈現(xiàn)正常化與去正常化并存的連接重塑。

從方法學(xué)角度看，這項工作說明，在接受植入治療的患者中開展長時程、重復(fù)、全腦的高分辨率成像研究是可行的，且論文明確將這一策略描述為安全、可實施。這樣的技術(shù)推進(jìn)，為未來更系統(tǒng)地研究DBS機制提供了現(xiàn)實路徑，也使“從局部核團走向全腦網(wǎng)絡(luò)”的分析框架在人體內(nèi)變得更加可操作。

但這篇文章更適合被理解為一份高質(zhì)量的人體回路地圖和機制線索，而不是對DBS機制的最終定論。作者同樣提醒，DBS相關(guān)fMRI偽影及部分區(qū)域殘余噪聲，仍可能影響某些回路解釋的確定性。正因如此，這項工作的真正意義，或許不在于給出一個封閉答案，而在于把“如何在人體中精細(xì)觀察DBS調(diào)制腦網(wǎng)絡(luò)”這件事推進(jìn)到了新的分辨率層級，并為后續(xù)更精細(xì)、個體化的神經(jīng)調(diào)控研究提供了扎實起點。

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審核：PsyBrain 腦心前沿編輯部

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