Cell 重磅破解流感超級(jí)傳播之謎｜感染者呼出的活病毒，個(gè)體差異竟達(dá)千倍

每年流感季，我們總會(huì)發(fā)現(xiàn)一個(gè)令人困惑的現(xiàn)象：同樣感染流感，有的人只是輕微不適，幾乎不會(huì)傳給身邊人；有的人卻成了 “超級(jí)傳播者”，一人感染就能引發(fā)聚集性疫情。究竟是什么造成了這種傳播能力的天壤之別？

一項(xiàng)發(fā)表在頂級(jí)期刊 Cell上的最新研究，給出了迄今為止最清晰、最直接的答案——感染流感的人會(huì)向空氣中排出具有感染性的活病毒，而不同個(gè)體排出的活病毒量，差異最高可達(dá)三個(gè)數(shù)量級(jí)（千倍以上）！這項(xiàng)研究通過(guò)受控人體感染模型，首次完整追蹤了流感病毒從感染者體內(nèi)到呼出空氣的全過(guò)程，同時(shí)破解了病毒遺傳多樣性在傳播中的變化規(guī)律，為流感的空氣傳播機(jī)制、超級(jí)傳播現(xiàn)象的成因，提供了顛覆性的新見解。

長(zhǎng)期以來(lái)，檢測(cè)空氣中的活流感病毒，一直是呼吸道病毒研究領(lǐng)域的核心技術(shù)瓶頸。我們很容易通過(guò) PCR 技術(shù)在空氣中檢測(cè)到流感病毒的 RNA，但常規(guī)的空氣采樣設(shè)備往往會(huì)在收集過(guò)程中破壞病毒結(jié)構(gòu)，根本無(wú)法判斷捕獲的病毒是否還具備感染新宿主的能力，也就無(wú)法真正量化感染者的傳播風(fēng)險(xiǎn)。

為了攻克這一難題，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一套名為模塊化流感采樣隧道（Modular Influenza Sampling Tunnel, MIST）的全新系統(tǒng)，它的核心創(chuàng)新在于，讓感染者呼出的呼吸道氣溶膠顆粒直接沉降到鋪滿活細(xì)胞的培養(yǎng)板上，在捕獲顆粒的同時(shí)最大程度保留了病毒的感染性。

這套長(zhǎng)約 85 厘米的隧道內(nèi)，沿氣流方向依次排列了多塊細(xì)胞培養(yǎng)板，配合隧道末端的專業(yè)氣溶膠采樣設(shè)備，既能捕獲 30-100μm 的大粒徑飛沫，也能收集直徑小于 2μm、能長(zhǎng)時(shí)間懸浮在空氣中的細(xì)氣溶膠，同時(shí)搭配水敏紙精準(zhǔn)記錄顆粒的粒徑和沉降距離，實(shí)現(xiàn)了全粒徑范圍呼吸道顆粒的同步捕獲與活病毒定量。

研究團(tuán)隊(duì)還用已知感染性的病毒氣溶膠完成了系統(tǒng)驗(yàn)證，證實(shí) MIST 能穩(wěn)定回收不同粒徑的活流感病毒，徹底填補(bǔ)了傳統(tǒng)采樣方法的技術(shù)空白。“測(cè)量空氣中的傳染性病毒極其困難，現(xiàn)有方法要么只能計(jì)數(shù)顆粒數(shù)量、要么只能檢測(cè)病毒遺傳物質(zhì)，卻無(wú)法判斷病毒是否還具備感染活性。” 該研究的共同通訊作者、弗吉尼亞理工學(xué)院土木與環(huán)境工程系 Linsey C. Marr 博士表示，“MIST 系統(tǒng)讓我們第一次能把人呼出的活病毒，和它實(shí)際的傳播能力直接關(guān)聯(lián)起來(lái)。”

為了精準(zhǔn)追蹤感染全過(guò)程中，病毒載量、癥狀和空氣排毒的動(dòng)態(tài)變化，研究團(tuán)隊(duì)采用了金標(biāo)準(zhǔn)級(jí)別的受控人體流感感染模型。24 名健康成年志愿者參與了這項(xiàng)研究，其中 10 人通過(guò)鼻內(nèi)黏膜霧化裝置，接種了 5.5 log?? TCID??（半數(shù)組織培養(yǎng)感染劑量，衡量病毒滴度的核心指標(biāo)）的甲型 H3N2 流感病毒，另外 14 人通過(guò)氣溶膠吸入的方式接種了不同劑量的同株病毒。

所有受試者都在專門的醫(yī)院臨床試驗(yàn)單元接受 24 小時(shí)密切監(jiān)測(cè)，研究人員在感染后的數(shù)天內(nèi)，分別在受試者說(shuō)話、咳嗽、打噴嚏時(shí)重復(fù)采集空氣樣本，同時(shí)同步收集鼻咽拭子、前鼻拭子、口腔拭子和唾液樣本，完成活病毒定量和全基因組測(cè)序。最終，共有 14 名受試者被 PCR 確認(rèn)感染并納入核心分析，所有受試者均未出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀或并發(fā)癥。

“人體挑戰(zhàn)研究為我們提供了一個(gè)獨(dú)一無(wú)二的窗口，能完整觀察感染在人體中逐日的發(fā)展變化，這在自然感染中幾乎不可能實(shí)現(xiàn)。” 該研究的臨床主要研究者、埃默里大學(xué) Hope Clinic 主任 Nadine G. Rouphael 博士表示，“這種方法讓我們能安全、精準(zhǔn)地把患者癥狀、病毒在體內(nèi)的變化，和最終的傳播風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)起來(lái)，研究結(jié)果能直接為公共衛(wèi)生決策提供依據(jù)。”

這項(xiàng)研究最核心的發(fā)現(xiàn)，就是感染者之間活病毒排出能力的巨大異質(zhì)性。研究人員觀察到，受試者向空氣中排出的活流感病毒量，以 PFU（空斑形成單位，衡量活病毒數(shù)量的金標(biāo)準(zhǔn)）計(jì)算，差異最高可達(dá)三個(gè)數(shù)量級(jí)——有的人幾乎檢測(cè)不到排出的活病毒，而有的人單次采樣就能排出大量具備感染性的病毒顆粒。活病毒的排出最早在接種后第 2 天就能被檢測(cè)到，最晚可持續(xù)到接種后第 6 天。除了少數(shù)特殊個(gè)體外，咳嗽、打噴嚏帶來(lái)的活病毒排出量，遠(yuǎn)高于正常說(shuō)話，部分受試者在咳嗽、打噴嚏時(shí)，攜帶活病毒的顆粒甚至能飛到隧道最遠(yuǎn)端，也就是距離口腔 85 厘米的位置。同時(shí)，研究證實(shí)呼吸道飛沫的總體積和活病毒排出量顯著相關(guān)，但這并非唯一決定因素：有受試者即便飛沫體積低于檢測(cè)下限，依然排出了高載量的活病毒，這也說(shuō)明個(gè)體間的病毒復(fù)制、排毒差異，才是傳播能力不同的核心。

更關(guān)鍵的是，研究推翻了我們長(zhǎng)期以來(lái)的一個(gè)認(rèn)知誤區(qū)：鼻腔里的病毒載量，并不是預(yù)測(cè)感染者傳播風(fēng)險(xiǎn)的最佳指標(biāo)。通過(guò)線性混合效應(yīng)模型分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是鼻咽拭子還是前鼻拭子的活病毒載量，都和空氣中排出的活病毒量呈顯著正相關(guān)，但唾液中的活病毒載量，對(duì)空氣傳播風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力，要遠(yuǎn)優(yōu)于鼻腔樣本（模型 AIC 值分別為 181.06 和 193.37，AIC 值越低，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性越高）。

同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，流感病毒在人體內(nèi)的分布存在極強(qiáng)的空間異質(zhì)性：同一個(gè)感染者體內(nèi)，鼻腔、鼻咽、口腔、唾液等不同部位的病毒載量、種群遺傳組成，都可能存在巨大差異，比如有的受試者唾液里的病毒變異，在鼻腔樣本中完全檢測(cè)不到，這說(shuō)明病毒在口腔和鼻腔之間的傳播與混合是高度受限的，而唾液中的病毒復(fù)制與排毒，才是驅(qū)動(dòng)空氣傳播的核心。研究中重點(diǎn)關(guān)注的NP和PA基因上的關(guān)鍵變異，能高效地從宿主體內(nèi)轉(zhuǎn)移到呼出的氣溶膠顆粒中，也進(jìn)一步印證了口腔病毒種群對(duì)空氣傳播的重要影響。

通過(guò)對(duì)呼出空氣、鼻腔、口腔樣本中的病毒進(jìn)行全基因組測(cè)序，研究團(tuán)隊(duì)還破解了流感病毒傳播中的一個(gè)長(zhǎng)期謎題：傳播過(guò)程中的遺傳瓶頸，究竟發(fā)生在哪個(gè)環(huán)節(jié)？此前的研究發(fā)現(xiàn)，流感在人際傳播時(shí)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)格的遺傳瓶頸，只有極少數(shù)病毒變異能成功感染新宿主，學(xué)界一直猜測(cè)，這是因?yàn)椴《九懦鰰r(shí)就丟失了大部分遺傳多樣性。但這項(xiàng)研究給出了完全相反的答案：感染者體內(nèi)檢測(cè)到的病毒變異中，有 34.2% 都能在呼出的氣溶膠活病毒中找到，而且同一個(gè)變異往往出現(xiàn)在隧道的多個(gè)培養(yǎng)板上，說(shuō)明這些變異穩(wěn)定存在于多個(gè)獨(dú)立的感染性顆粒中，并非偶然檢出。

“我們對(duì)呼出顆粒中保留的病毒多樣性感到非常震驚，” 該研究的共同通訊作者、埃默里大學(xué)微生物學(xué)與免疫學(xué) Anice C. Lowen 博士表示，“這直接告訴我們，流感傳播中看到的嚴(yán)格遺傳瓶頸，根本不是發(fā)生在病毒離開人體的時(shí)候，而是發(fā)生在病毒排出之后、新宿主建立感染的過(guò)程中。”

除此之外，研究還首次直接證實(shí)，流感癥狀的嚴(yán)重程度，和感染者排出的活病毒量高度相關(guān)。數(shù)據(jù)顯示，受試者的每日平均癥狀評(píng)分，與傳染性氣溶膠的排出量呈顯著正相關(guān)，其中流鼻涕、鼻竇充血、頭痛、身體酸痛、疲勞這幾類癥狀，和活病毒排出的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)。這一結(jié)論也直接印證了，有癥狀的流感患者，比無(wú)癥狀或輕癥感染者，更易造成病毒的人際傳播，也為流感季 “輕癥戴口罩” 的公共衛(wèi)生建議，提供了最直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

這些發(fā)現(xiàn)，完美解釋了流感傳播中極不均衡的 “超級(jí)傳播” 現(xiàn)象。數(shù)據(jù)顯示，流感在家庭中的續(xù)發(fā)率僅 5%-20%，和新冠、SARS 等呼吸道病毒類似，存在極強(qiáng)的傳播異質(zhì)性，而這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)的個(gè)體間千倍級(jí)的活病毒排出差異，正是這種現(xiàn)象的核心驅(qū)動(dòng)因素之一。少數(shù) “超級(jí)排毒者” 排出的大量活病毒，足以推動(dòng)不成比例的聚集性傳播。同時(shí)，這項(xiàng)研究也為流感防控提供了全新的思路：MIST 系統(tǒng)為評(píng)估通風(fēng)、口罩佩戴、空氣消毒等防控措施的實(shí)際效果，提供了可量化的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)；而唾液病毒載量作為傳播風(fēng)險(xiǎn)的核心預(yù)測(cè)指標(biāo)，也為未來(lái)的流感篩查、傳播風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警，提供了新的靶點(diǎn)。

更重要的是，這套 MIST 系統(tǒng)并非只適用于流感，它可以直接拓展到新冠病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）等其他呼吸道病原體的空氣傳播研究中，為應(yīng)對(duì)未來(lái)新發(fā)呼吸道傳染病的大流行，提供了關(guān)鍵的技術(shù)工具。目前，研究團(tuán)隊(duì)已公開了 MIST 系統(tǒng)的全套設(shè)計(jì)圖紙、研究的原始測(cè)序數(shù)據(jù)和分析代碼，全球研究者都可以直接使用這套系統(tǒng)開展相關(guān)研究。

研究團(tuán)隊(duì)也在論文中坦誠(chéng)了研究的局限性：這項(xiàng)研究只聚焦了流感傳播的第一個(gè)環(huán)節(jié)——病毒從感染者體內(nèi)的排出，而排出的病毒能否成功感染新宿主，還需要后續(xù)的傳播鏈研究進(jìn)一步驗(yàn)證；同時(shí)研究的樣本量較小，受試者接種的病毒劑量和途徑，也和自然感染存在一定差異，這些結(jié)論還需要更大規(guī)模的自然感染隊(duì)列研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。總而言之，這項(xiàng)Cell研究，第一次讓我們真正 “看清” 了流感病毒從感染者口中呼出的全過(guò)程，不僅破解了流感超級(jí)傳播的核心謎題，也為呼吸道病毒的空氣傳播研究，打開了全新的大門。

參考文獻(xiàn)：

Nahara Vargas-Maldonado et al, Controlled human influenza infection reveals heterogeneous expulsion of infectious virus into air, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.02.025.

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