【專訪】上海仁濟醫院肝外科萬平：基因療法有望讓部分遺傳性肝病患者擺脫終身用藥

界面新聞記者 | 黃華
界面新聞編輯 | 謝欣

對于雜合型家族性高膽固醇血癥患者而言，終身服藥的命運，或許正在迎來改變。

今年3月，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院夏強院士團隊在《自然·醫學》發表全球首個運用肝臟靶向體內堿基編輯技術，治療雜合型家族性高膽固醇血癥的Ⅰ期臨床試驗結果——通過一次靜脈輸注，精準沉默肝臟中的PCSK9基因，6例患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降幅超50%，且療效持續穩定。

這項主要研究者、仁濟醫院肝臟外科副主任醫師萬平向界面新聞分享了這項最新的研究成果，以及自己作為肝臟外科醫生，如何關注到基因治療的心路歷程。

這項起點可追溯至2022年的研究，動機有點叛逆——一群每年經手數百臺肝移植的外科醫生，希望能給患者用上肝移植以外的治療方式。

仁濟醫院肝外科在國內赫赫有名，其每年的肝移植數量居全國首位，兒童肝移植量更是全球第一。

萬平告訴界面新聞，仁濟的肝移植中心至今已完成4000多例兒童肝移植，其中400多例是遺傳代謝性肝病，但在這些患者中，部分患者肝臟僅是存在基因突變導致的功能問題，肝臟結構還是好的，于是他便開始思考——是否可以改變基因，讓患者免于肝移植手術。

作為深耕兒童肝移植臨床一線的外科副主任醫師，萬平接觸過20多種不同的遺傳代謝性疾病。這些疾病雖然表現各異，卻有一個共同特征——都是由肝臟單基因突變引起。

這也為他明確了思考方向——如果切除病變肝臟、通過移植換肝是一種方案，那能否更往前一步，通過修復單個引發問題的基因，來治愈患者。

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院肝臟外科主任副醫師萬平，界面新聞張涵嫣拍攝

但用修復基因的方式來治療遺傳代謝性肝病并不容易。

基因治療并非新事物，但其發展歷程也證明了它的實現難度。1999年，18歲的Jesse Gelsinger因載體毒性引發多器官衰竭去世，行業猛然驚醒——安全性是基因治療必須跨越的一道門檻，不然一切皆是空談。

而肝臟的生理特性使基因治療難上加難。比如，肝臟是人體最大的內臟器官，肝細胞數量龐大，代謝通路需較高比例的細胞功能正常才能維持平衡。又如，肝臟再生能力雖為進化優勢，卻容易稀釋基因治療效果。

轉機出現在2025年。堿基編輯聯合脂質納米顆粒（LNP）成為新策略——脂質納米顆粒像快遞包裹一般，將編輯工具mRNA遞送進肝細胞修正DNA，隨后自我降解，但永久改寫基因序列。

這套方案也解決了既往的一些安全性瓶頸問題，比如無需數百億病毒顆粒避免高劑量毒性、脂質納米顆粒不引發預存免疫等。

不過，基因治療的核心技術難題依舊，因為摧毀基因容易，修復基因很難。

萬平用了一個比喻——就像一架飛機，如果要讓它飛不起來，弄壞一個螺絲釘足矣；但要是飛機已經壞了，想要它順利飛行，首先要找到其失控原因，其次要精準修復每損傷部位，這比弄壞一個螺絲釘要麻煩許多。

更棘手的是，同一疾病的突變類型多達數百種，逐種修復既不現實也不經濟。

萬平團隊選擇了"代謝旁路"策略——不直接修復壞掉的A基因，而是通過摧毀B基因，來彌補A基因的功能缺失。這好比主干道堵車時，去疏通一條輔路，讓車流重新暢通。

萬平在詢問患者入組情況，界面新聞張涵嫣拍攝

這項策略在家族性高膽固醇血癥（FH）得到了實驗機會。

仁濟醫院團隊發布在《自然·醫學》的文章正是狙擊了此類疾病，具體是雜合型家族性高膽固醇血癥（雜合型FH/HeFH）。

家族性高膽固醇血癥是一種常染色體顯性遺傳的脂質代謝疾病，以顯著升高的低密度脂蛋白膽固醇和早發心血管疾病為核心特征。

這類疾病的核心缺陷在于LDL受體功能缺陷，它會導致肝臟無法有效清除血液中的LDL顆粒，也就是低密度脂蛋白顆粒——其攜帶膽固醇，也就會導致膽固醇在血管壁沉積。

并且，家族性高膽固醇血癥是一種比較常見的遺傳病，在每300至400人中，就會有一名雜合型（HeFH）患者；另一種疾病分型純合型則極為罕見，發病率約1/16萬至1/20萬，發病情況也更兇險。

基于中國人口基數，雜合型患者約在300萬至450萬之間。若不及時干預，雜合型患者約半數在45歲前即可發展為冠心病等動脈粥樣硬化性心血管疾病；純合型則進展更快，幼年期即可出現嚴重并發癥。

研究團隊選的那條輔路，叫做PCSK9基因。

PCSK9的正常功能是與低密度脂蛋白受體（LDLR）結合，引導LDLR進入溶酶體降解，使得肝細胞表面LDLR減少，削弱對血液中LDL顆粒的清除，最終導致血液中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，膽固醇在血管壁沉積，產生動脈粥樣硬化。

如果把肝臟想象成一個廢棄物處理工廠，血液中的LDL-C是需要被清理的垃圾，PCSK9通過破壞工廠里的垃圾抓手LDLR，來干擾垃圾清理；反之，破壞PCSK9就能保護這些抓手，提升清理效果。

當然，PCSK9是治療高膽固醇血癥的經典靶點，已有一系列藥物圍繞該靶點起效，國內該領域藥物開發進展迅速。

2018年，安進公司的依洛尤單抗（瑞百安）成為中國首個獲批的PCSK9抑制劑。2023年，信達生物的托萊西單抗（信必樂）作為國內首個自主研發的全人源單抗獲批；同期，諾華英克司蘭鈉（樂可為）以siRNA技術實現半年一針的超長效給藥。

2024年至2025年初，康方生物、君實生物、恒瑞醫藥三家國產單抗相繼上市。目前，國內在售的PCSK9抑制劑已達六款。而在創新藥進醫保后，產品年治療費用從早期的數萬元降至千元級別，患者可及性也在提升。

但即便如此，降脂治療的長期依從性依舊是問題。一項來自諾華公司的數據顯示，PCSK9單抗類藥物長期依從性僅為10%-20%，6個月中斷率高達86%。

會出現依從性問題的原因也很簡單——即使要終身用藥，也沒人想一直打針。一位參與試驗的患者曾對萬平表示，他不想終身吃藥和打針，如果能一針解決問題，就愿意嘗試。

從研究結果來看，這位患者所期待的一針解決問題得到了初步驗證。至少，在入組的6例患者身上是如此。

萬平與患者交談，界面新聞張涵嫣拍攝

文章顯示，本次臨床試驗共納入6例患者，分為0.2、0.4、0.6 mg/kg三個劑量組開展研究；在接受治療后的24周，0.6mg/kg的高劑量組患者血清PCSK9水平平均降低74.4%，血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平平均降低52.3%，降脂療效持續穩定。

安全性方面，患者出現的最常見不良反應為發熱、肌痛等輸注相關反應，均在24小時內自行緩解；部分患者出現轉氨酶暫時性波動，但在短期內恢復了正常；臨床試驗中沒有特別嚴重的不良事件，更沒有患者因不良事件退出。

這意味著，這項研究初步從有效性、安全性兩大維度驗證了該基因治療手段的臨床價值。

當然，這項研究尚處早期。仁濟醫院公眾號顯示，研究團隊將對受試者開展長達15年的隨訪以監測遠期療效，并持續優化脂質納米顆粒配方，推動其向成熟臨床應用邁進。

萬平告訴界面新聞，該研究的核心價值是證明了基因編輯療法治療肝臟疾病可行。

進一步理解，其振奮人心之處在于，因單基因突變引起的肝臟代謝功能異常遺傳病在種類上不少，如家族性高膽固醇血癥屬于脂質代謝障礙，另有其他障礙，理論上，若是針對家族性高膽固醇血癥的堿基編輯療法可行，這類疾病中部分病種也可探索類似治療路徑。

萬平透露，團隊已著手嘗試用基因編輯治療原發性高草酸尿癥I型——一種罕見的遺傳病，患者因肝臟代謝缺陷導致草酸鈣結石，最終需要肝腎聯合移植。

他認為，在更長遠的愿景中，基因治療的可能性還有很多，比如或許還能解決移植后的免疫耐受難題，讓患者擺脫終身服藥。如他所言，基因編輯是生命科學的下一場革命，而人類已經站到了門口。