浙大二院Nature突破！精準免疫細胞療法逆轉心衰重構

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百年名院厚積薄發，為全球心衰治療貢獻“中國方案”。

撰文：醫學界報道組

審核專家：胡新央教授

2026年4月8日，浙江大學醫學院附屬第二醫院胡新央教授團隊與徐洋教授團隊在全球頂級期刊《自然》（Nature）上發表了一項重磅原創研究（圖1）[1]。該研究首次開發了一種兼具病灶靶向與多重免疫抑制功能的工程化樹突狀細胞（iCDC），在多個心衰動物模型中成功逆轉了心肌纖維化、顯著改善了心臟功能，為全球數千萬心衰患者帶來了真正意義上的“精準免疫治療”新希望。

圖1 研究截圖

01

心衰治療：炎癥與纖維化的惡性循環

對于心血管內科醫生而言，心衰的治療困境眾所周知：現有藥物和介入手段雖能改善血流動力學，但很難從根本上阻止心肌纖維化和心室重構的進展。

心肌梗死或壓力超負荷后，心臟局部會觸發一系列復雜的免疫反應。在急性期，這種炎癥反應具有保護作用；但當其失調或持續存在時，便會驅動病理性重構——表現為持續性炎癥、間質纖維化和收縮功能喪失。目前臨床嘗試的抗炎策略，如秋水仙堿或抗白介素-1β單抗，因存在全身性免疫抑制、療效短暫或脫靶效應等問題，應用受限。

有沒有一種方法，既能精準抑制心臟病灶的過度免疫反應，又不影響全身的免疫防御功能？這項研究給出了答案。

02

破局之道：工程化樹突狀細胞的雙重改造

研究團隊對免疫系統的關鍵調控細胞——樹突狀細胞（DC）進行了兩大工程化改造，構建了一種名為iCDC的新型細胞療法。

1

病灶靶向

研究發現，心臟損傷后，梗死及周邊區域的成纖維細胞會高表達一種叫做成纖維細胞活化蛋白（FAP）的標志物。團隊在DC表面裝載了識別FAP的單鏈抗體（scFv）（圖2I）。這一設計使iCDC能夠特異性富集到受損心肌。體內熒光成像證實，iCDC在梗死心臟中于注射后第3天達到富集高峰，并可持續至第7天，而缺乏FAP-scFv的對照組細胞心肌信號極弱。

圖2 iCDC設計及構建、心臟表型驗證、機制探究及轉化探索

2

多重免疫抑制

團隊在iCDC內共表達了細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）、程序性死亡配體1（PD-L1）和白介素10（IL-10）這三個免疫抑制分子。數據顯示，與對照組相比，iCDC分泌的IL-10和CTLA-4水平顯著升高，而促炎所需的共刺激分子CD80、CD86及主要組織相容性復合體II類分子（MHC-II）表達則大幅下降。功能上，iCDC顯著抑制了T細胞的增殖與活化，并有效誘導調節性T細胞的產生。

03

多模型驗證：從心肌梗死到壓力負荷的全面保護

研究團隊在多個小鼠模型中系統驗證了iCDC的療效。

在心肌梗死模型中，iCDC組較心肌梗死對照組射血分數（EF值）42.76%有顯著提升，同時，治療組的左心室收縮末期內徑和舒張末期內徑均顯著改善。組織學檢查顯示，iCDC顯著減少了梗死區和遠端區的纖維化面積（圖3），梗死區存活的心肌肌鈣蛋白I（cTnI）陽性心肌細胞增多。值得注意的是，去除FAP-scFv組分后，上述保護作用消失，證實靶向性是療效的關鍵。

圖3 梗死區和遠端區的纖維化面積減少

在缺血再灌注損傷模型中，結果顯示iCDC治療在12周內持續改善了心功能，減少了纖維化面積，并促進了缺血區域的血管新生。

在主動脈縮窄（TAC）誘導的壓力超負荷心衰模型中，iCDC治療顯著改善了8周時的EF值和短軸縮短率（FS%），減少了心肌纖維化，并延長了小鼠生存期。尤為關鍵的是，對于EF值已低于40%的晚期心衰小鼠，iCDC治療仍能在4周內顯著恢復心功能，并改善生存率。

為評估臨床轉化潛力，研究團隊在食蟹猴心肌梗死模型中進行了驗證。治療后3個月，超聲心動圖顯示iCDC組的EF值為51.79%，而心肌梗死對照組為42.76%；EF值變化量在iCDC組為+8.23%，對照組為-3.71%（圖4）。心臟磁共振評估也證實了EF值的顯著改善，并顯示梗死面積呈縮小趨勢。

圖4 超聲心動圖評估結果

04

機制揭秘：多維度重塑心臟免疫微環境

為何iCDC能有如此持久的效果？單細胞測序揭示了深層機制：

首先，誘導調節性T細胞擴增。iCDC能在心臟局部誘導調節性T細胞（Treg）的克隆性擴增。這些Treg細胞高表達Ccr8、Maf等功能性分子，建立起長期的免疫耐受環境。

其次，重編程先天免疫細胞。iCDC能促使巨噬細胞從促炎的CCR2陽性亞型向修復的TIM4陽性組織駐留亞型轉變。以研究的數據為例（圖5），iCDC治療后，心臟中CCR2陽性巨噬細胞的比例較未治療組顯著下降，而TIM4陽性巨噬細胞比例相應升高，證實了這種亞型轉變。同時，iCDC還抑制了中性粒細胞和B細胞的過度活化。

圖5 分析不同治療組心臟組織中的巨噬細胞亞群

最后，直接抑制成纖維細胞活化。體外共培養實驗證實，iCDC能直接抑制轉化生長因子-β刺激下成纖維細胞的活化，減少纖連蛋白和α-平滑肌肌動蛋白的表達。

重要的是，研究證實iCDC具有“雙管齊下”的調控機制：既直接抑制先天免疫細胞和基質細胞的活化，又間接通過誘導Treg擴增建立長期免疫耐受。

05

臨床展望：安全性良好，轉化前景可期

任何新療法，安全性是臨床醫生最關心的底線。研究顯示，在小鼠及非人靈長類模型中，iCDC治療未引起心律失常負擔增加，肝腎功能指標及重要臟器病理均未見異常。由于iCDC的精準靶向性，全身循環中的促炎因子并未出現系統性升高，規避了傳統免疫抑制劑的感染風險。

相比于直接殺傷成纖維細胞的CAR-T療法，iCDC通過免疫調節方式發揮作用，在避免脫靶損傷和維持心肌結構完整性方面可能具有獨特優勢。

從實驗室到非人靈長類，從心肌梗死到壓力負荷性心衰，iCDC療法在多個維度上驗證了其重塑心臟免疫微環境、逆轉纖維化的潛力。它不僅回答了“能否精準調控心臟病灶免疫反應”這一科學問題，更關鍵的是，它為臨床醫生提供了一種不依賴廣譜免疫抑制、不增加感染風險、可持續起效的全新治療思路。當然，臨床級細胞的標準化制備、最佳給藥窗口與劑量、長期安全性隨訪等，都有待進一步探索。但無論如何，這項研究已經為終末期心衰患者打開了一扇新的窗戶——未來，我們或許真的能用這項精準免疫調節技術，讓衰竭的心臟重獲生機。

參考文獻：

[1]Li, X., Li, J., Li, G. et al. Engineered immunosuppressive dendritic cells protect against cardiac remodelling. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10346-5

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責任編輯：銀子

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