食管鱗癌治療新突破！沈琳教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜SKYSCRAPER-08研究登刊《The Lancet Oncology？

編者按

在不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌的治療格局中，抗PD-1免疫治療聯(lián)合化療已成為一線標(biāo)準(zhǔn)方案。然而，絕大多數(shù)患者最終仍會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，后續(xù)治療選擇極為有限，總體預(yù)后依然嚴(yán)峻。如何在一線治療中進(jìn)一步優(yōu)化免疫聯(lián)合策略、突破現(xiàn)有療效瓶頸，成為當(dāng)前臨床實(shí)踐中的核心難題。

近期發(fā)表于《The Lancet Oncology》的SKYSCRAPER-08研究給出了新的視角：通過引入抗TIGIT單抗tiragolumab聯(lián)合抗PD-L1單抗阿替利珠單抗及化療，在未經(jīng)治療的不可切除食管鱗癌患者中實(shí)現(xiàn)了無進(jìn)展生存期和總生存期的雙重顯著延長(zhǎng)，且安全性可管理。這一結(jié)果為晚期食管鱗癌的一線治療提供了全新的雙檢查點(diǎn)抑制聯(lián)合方案，也為TIGIT靶點(diǎn)在該領(lǐng)域的應(yīng)用提供了高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

食管癌是全球常見的惡性腫瘤之一，其中食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）是主要的病理類型。不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者預(yù)后極差，五年生存率僅約5%。近年來，抗PD-1免疫治療聯(lián)合化療已成為ESCC一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)，但療效仍有較大提升空間。TIGIT是一種新型免疫檢查點(diǎn)受體，可通過抑制免疫細(xì)胞功能促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。Tiragolumab是針對(duì)TIGIT的單克隆抗體，由于TIGIT通路與PD-1/PD-L1通路具有互補(bǔ)性，tiragolumab與抗PD-L1抗體阿替利珠單抗的雙重阻斷有望協(xié)同克服免疫抑制并增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。在此背景下，研究者開展了SKYSCRAPER-08研究，旨在評(píng)估在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合tiragolumab和阿替利珠單抗一線治療不可切除ESCC的療效與安全性。

SKYSCRAPER-08是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，在中國(guó)大陸、韓國(guó)、泰國(guó)、臺(tái)灣、香港的67個(gè)中心開展。2020年10月30日至2021年11月30日期間，共納入461例未經(jīng)治療、不可切除的局部晚期、不可切除復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC成人患者，其中男性406例（88%），女性55例（12%），全部為亞洲患者。患者按1:1隨機(jī)分配至試驗(yàn)組（229例）或?qū)φ战M（232例）。試驗(yàn)組接受tiragolumab 600 mg聯(lián)合阿替利珠單抗1200 mg及化療（紫杉醇175 mg/m2聯(lián)合順鉑60-80 mg/m2），對(duì)照組接受安慰劑聯(lián)合相同方案的化療，均為靜脈輸注，21天為一個(gè)周期，共6個(gè)周期。主要終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），在意向治療人群中進(jìn)行分析。分層因素包括ECOG體能狀態(tài)評(píng)分、既往根治性治療史和PD-L1表達(dá)狀態(tài)。

· 研究結(jié)果 ·

數(shù)據(jù)截止至2022年6月15日（中位隨訪12.6個(gè)月），在PFS方面，試驗(yàn)組的mPFS為6.2個(gè)月（95%置信區(qū)間5.7-7.2），對(duì)照組為5.4個(gè)月（4.4-5.5），風(fēng)險(xiǎn)比為0.56（0.45-0.70），P值小于0.0001，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低44%；試驗(yàn)組12個(gè)月PFS率為24.0%，對(duì)照組為6.1%。

在OS方面，數(shù)據(jù)截止至2023年2月13日，試驗(yàn)組的mOS為15.7個(gè)月（13.3-20.4），對(duì)照組為11.1個(gè)月（9.6-13.6），風(fēng)險(xiǎn)比為0.70（0.55-0.88），P值為0.0024，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%；試驗(yàn)組12個(gè)月和18個(gè)月OS率分別為60.6%和47.2%，對(duì)照組分別為46.1%和33.8%。

次要療效終點(diǎn)方面，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的客觀緩解率（ORR）試驗(yàn)組為59.7%，對(duì)照組為45.5%；中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）試驗(yàn)組為7.1個(gè)月，對(duì)照組為4.3個(gè)月。

亞組分析顯示，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平高低均觀察到生存獲益趨勢(shì)，其中PD-L1高表達(dá)（≥10%）亞組獲益更為穩(wěn)健。

安全性方面，兩組任意級(jí)別不良事件（AE）發(fā)生率相似；最常見的3-4級(jí)不良事件包括白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少等；免疫介導(dǎo)不良事件在試驗(yàn)組有所增加但整體可控，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

對(duì)于不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者，一線應(yīng)用tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗及化療，相較于單純化療可顯著改善無進(jìn)展生存期和總生存期，且安全性可管理。

參考資料：Hsu CH, Lu Z, Gao S, Wang J, Sun JM, Liu T, Fan Q, Cai J, Ge F, Li S, Zhang L, Cha E, Allen S, Shen L. Tiragolumab plus atezolizumab and chemotherapy as first-line treatment for patients with unresectable oesophageal squamous cell carcinoma (SKYSCRAPER-08): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026 Jan;27(1):103-115. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00401-2. PMID: 41449142.

編輯：momo

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