Science：李介夫團隊發現血腦屏障新型調控因子

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

眾所周知，我們的大腦中存在血腦屏障（BBB），它是大腦毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障，和由脈絡叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，僅允許特定類型的分子從血流進入大腦神經元和其他周圍細胞。血腦屏障的存在，對于阻止有害物質由血液進入大腦具有重要意義，但這也同時阻止了絕大部分小分子和大分子藥物（例如多肽，蛋白質和核酸）的轉移，嚴重限制了中樞神經系統疾病（例如神經退行性疾病、腦腫瘤，腦部感染和中風等）的治療。

然而，識別參與血腦屏障分子運動過程的血管內結構，尤其是弄清楚可以用來打開和關閉血腦屏障的分子靶點，將為藥物遞送提供新的可能性。然而，這一直頗具難度。

2026 年 4 月 9 日，HHMI 珍妮亞研究園區李介夫團隊在國際頂尖學術期刊Science上發表題為：Luminal surface proteome of the brain vasculature uncovers blood-brain barrier regulators 的研究論文。

該研究開發了一種廣泛適用的體內蛋白質組學分析方法，并利用該方法在不同生命階段的小鼠中鑒定出血腦屏障（BBB）通透性的調控因子，發現轉運蛋白SLC7A1是維持新生動物血腦屏障完整性的關鍵蛋白，但在成年動物中并非如此；而透明質酸降解酶HYAL2則對整個生命階段的血腦屏障完整性都是必需的。該分析方法和分析結果為理解血管生物學提供了一套全面工具。

朱子健（上海交通大學致遠學院本科生，現加州大學舊金山分校博士生）、蔣祖志（北京大學元培學院本科生，現加州大學舊金山分校博士生）、王玉璞（珍妮亞研究園區博士后）、張煜翔（上海交通大學致遠學院本科生，現約翰霍普金斯大學博士生）等人為論文共同第一作者。

血管網絡通過在全身運輸營養物質、廢物、激素、細胞因子和免疫細胞來控制全身代謝、內穩態和免疫功能。在循環血液與周圍組織的交界處，血管腔面在分子運輸、信號轉導和免疫細胞遷移中發揮著核心作用。血管腔面功能障礙會導致許多危及生命的疾病，包括血栓形成和動脈粥樣硬化。腦血管具有緊密封閉且受嚴格調控的血腦屏障（BBB），能夠實現選擇性分子運輸并維持免疫特權，其高度特化表明其腔面具有獨特的分子特征，存在特定的腔面蛋白，是其屏障功能的基礎。

鑒于血管腔面在血管生理學和病理學中的關鍵作用，需要一種方法來全面繪制其體內蛋白質組成和動態變化。對于腦血管而言，這種方法將闡明其血管腔面的蛋白質組學圖譜，揭示其在生命全程中的演變——從發育到成年再到衰老，并為研究血管腔面蛋白質如何調控血腦屏障的功能研究提供信息。除此之外，這種方法還可應用于其他器官和物種，為血管生物學提供一種強大的工具。

在這項新研究中，研究團隊開發了一種無需基因操作即可對活體血管腔內表面進行蛋白質組學分析的方法，因此該方法有可能廣泛應用于任何脊椎動物。簡而言之，將一種凝集素偶聯的過氧化物酶灌注并錨定在血管腔內表面，以催化鄰近蛋白質的生物素化，從而實現后續的蛋白質富集和質譜分析。將該方法應用于小鼠的大腦、腎臟和腸道以及北樹鼩，證明了其在不同器官和物種中的廣泛適用性。

對小鼠腦血管在發育、成年和衰老過程中的血管腔面蛋白質組進行定量分析，揭示了從發育到成年過渡期間血管生成因子和溶質載體轉運蛋白的總體減少，以及衰老過程中的特征性變化，包括代謝交換減少、促炎信號增強和機械適應性受損，以及這些衰老標志的分子基礎。

研究團隊進一步通過基于蛋白質組學的體內遺傳篩選，發現大腦內皮細胞中精氨酸轉運蛋白SLC7A1的缺失會導致新生小鼠血腦屏障的滲漏，而成年小鼠則不會。SLC7A1 是一氧化氮合成途徑的一部分。一氧化氮合酶Nos3的基因敲除與Slc7a1基因敲除表型相似，這表明一氧化氮合成對于新生小鼠的血腦屏障至關重要，但對于成年小鼠則不然。相反，研究團隊在成年期進行的遺傳篩選中發現，透明質酸降解酶HYAL2對于整個生命周期中的血腦屏障完整性都是必需的，其降解透明質酸的酶活性至關重要。

總的來說，該研究提出了一種在活體中對血管腔面進行蛋白質組學分析的方法（其可廣泛適用于不同器官和物種）以及一個涵蓋小鼠大腦血管腔面全生命周期的定量蛋白質組學資源。通過在活體中的遺傳擾動和機制研究，進一步確定了兩個特定于年齡的血腦屏障調控因子——SLC7A1和HYAL2（前者維持新生小鼠的血腦屏障，后者維持整個生命周期的血腦屏障），并首次將一氧化氮和透明質酸的代謝與血腦屏障的完整性功能直接聯系起來。

論文通訊作者李介夫表示，這項研究為我們開辟了兩個新途徑來打開血腦屏障，從而有望為針對大腦疾病的療法開發提供新思路。更重要的，這項研究帶來的體內蛋白質組學分析方法解決了重大需求，且該非常非常易用，人人都能用。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea2100