Nature Immunology：復(fù)旦大學(xué)雷群英團(tuán)隊(duì)揭示支鏈酮酸促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的新機(jī)制，帶來(lái)癌癥治療新靶點(diǎn)

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

腫瘤細(xì)胞高度依賴支鏈氨基酸，這種氨基酸能夠激活雷帕霉素復(fù)合物 1 的機(jī)制靶點(diǎn)，但在此背景下，其下游分解代謝產(chǎn)物支鏈α-酮酸（BCKAs）卻未得到充分研究。

腫瘤細(xì)胞高度依賴支鏈氨基酸（BCAA），通過(guò)增強(qiáng)其攝取與代謝來(lái)驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。之前的研究通常聚焦于 BCAA 在腫瘤中參與蛋白質(zhì)合成或激活 mTORC1 信號(hào)通路，但 BCAA 的下游代謝產(chǎn)物支鏈酮酸（BCKA）卻未得到充分研究。

2026 年 4 月 14 日，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院雷群英教授、復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院青年研究員李金濤、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院尹淼副研究員作為共同通訊作者（馬齊襄、趙茹為論文共同第一作），在Nature Immunology期刊發(fā)表了題為：Tumor-derived branched-chain α-keto acids activate Notch signaling in tumor-associated macrophages to limit immunity 的研究論文。

該研究揭示了腫瘤細(xì)胞分泌的支鏈酮酸（BCKA）是一種信號(hào)代謝物，被腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）中的 Notch2 蛋白直接感知，從而驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞向免疫抑制表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤惡性進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)為靶向腫瘤代謝與免疫微環(huán)境的聯(lián)合治療策略提供了全新的理論依據(jù)和潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用臨床樣本和基因工程小鼠腫瘤模型，證明了腫瘤細(xì)胞來(lái)源的支鏈酮酸（branched-chain α-keto acid，BCKA）能夠主動(dòng)分泌到腫瘤微環(huán)境（TME）中，并在那里重編程腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

通過(guò)全基因組 CRISPR 篩選，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Notch2是 BCKA 的直接分子靶點(diǎn)。BCKA 通過(guò)直接結(jié)合于 Notch2 蛋白的切割活性形式 NICD2 的 PEST 結(jié)構(gòu)域，抑制 E3 泛素連接酶 FBXW7 介導(dǎo)的泛素化降解，穩(wěn)定 NICD2 蛋白水平，從而持續(xù)激活Notch 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而在功能上重編程 TAM 并促進(jìn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成。在 Notch2 中突變 BCKA 結(jié)合位點(diǎn)，則會(huì)消除其在體內(nèi)的這種作用。

綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明了支鏈酮酸（BCKA）是通過(guò)Notch2的直接感知介導(dǎo)腫瘤免疫抑制的信號(hào)代謝物。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41590-026-02484-9