肺癌與慢阻肺的“共病迷局”：當(dāng)呼吸系統(tǒng)兩大殺手相遇，免疫與基因如何重塑治療新格局？

來源：市場資訊

（來源：藥事縱橫）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）與肺癌，無疑是當(dāng)今全球呼吸系統(tǒng)疾病中病死率最高的兩大“健康殺手”。流行病學(xué)數(shù)據(jù)揭示了一個令人震驚的現(xiàn)狀：慢阻肺在全球范圍內(nèi)累計病例已超5億，而肺癌每年新增病例則高達(dá)200余萬。更令人擔(dān)憂的是，這兩種疾病并非獨立存在，而是呈現(xiàn)出高度的“共病”特征。臨床統(tǒng)計表明，肺癌患者中慢阻肺的合并率高達(dá)50%~80%，而合并氣道阻塞的患者其肺癌發(fā)病風(fēng)險增加了2.15倍。

從藥物治療的角度來看，肺癌合并慢性阻塞性肺病（LC-COPD）給臨床帶來了前所未有的挑戰(zhàn)。一方面，傳統(tǒng)的化學(xué)治療和靶向治療在合并慢阻肺的患者中往往受到肺功能受損、耐受性差等因素的限制；另一方面，臨床上僅有不到10%的合并患者接受了慢阻肺的規(guī)范治療，導(dǎo)致整體預(yù)后極差。然而，最新研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺特有的炎癥微環(huán)境、氧化應(yīng)激狀態(tài)以及特定的遺傳易感性，在促發(fā)肺癌的同時，竟也意外地為免疫檢查點抑制劑（ICI）等新型抗腫瘤藥物提供了潛在的“增效”土壤。本文將脫離單一疾病的傳統(tǒng)框架，從固有免疫、獲得性免疫、氧化應(yīng)激、基因易感性及microRNA調(diào)控五大維度，深度剖析LC-COPD的共病機(jī)制，并以此為切入點，探討未來靶向藥物與免疫治療的新方向。

圖1.吸煙、慢阻肺與肺癌的共病關(guān)系圖

一、破局固有免疫：從蛋白酶靶向到微環(huán)境重塑

固有免疫是慢阻肺發(fā)生發(fā)展的核心驅(qū)動力，同時也是推動肺癌進(jìn)展的“溫床”。在藥物研發(fā)視角下，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的多種蛋白酶成為了極具潛力的干預(yù)靶點。

中性粒細(xì)胞酯酶（NE）和巨噬細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP，如MMP-1、MMP-9）在慢阻肺的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中大量蓄積。這些蛋白酶不僅導(dǎo)致彈力纖維降解、引發(fā)肺氣腫，更具有明確的促癌活性。研究發(fā)現(xiàn)，NE能夠進(jìn)入腫瘤核內(nèi)體降解胰島素受體底物1（IRS1），從而直接促進(jìn)KRAS突變肺腺癌的進(jìn)展；而MMP-1能增加表皮生長因子受體（EGFR）的生物利用度，MMP-9則對腫瘤血管生成至關(guān)重要。

基于這一機(jī)制，針對蛋白酶的藥物開發(fā)展現(xiàn)出雙重獲益的潛力。例如，傳統(tǒng)的NE抑制劑（如司來匹格）若能在此類共病患者中合理應(yīng)用，不僅有望延緩慢阻肺的氣道重塑，還可能阻斷NE介導(dǎo)的腫瘤促生信號。同樣，廣譜或選擇性MMP抑制劑雖然在單一腫瘤臨床試驗中屢屢受挫，但若將其適應(yīng)癥前移，定位為“LC-COPD的高危人群化學(xué)預(yù)防藥物”，通過抑制MMP-9介導(dǎo)的腫瘤血管生成前期改變，或許能開辟出新的治療路徑。此外，樹突狀細(xì)胞在煙霧刺激下高表達(dá)的AIM2分子，也被證實與肺腺癌患者生存率降低相關(guān)，這提示針對AIM2炎癥小體的抑制劑有望成為切斷兩種疾病固有免疫對話的橋梁藥物。

表1.LC-COPD的免疫與遺傳共病機(jī)制

二、重新定義細(xì)胞與體液免疫：T細(xì)胞耗竭與PD-1抑制劑的“意外之喜”

在獲得性免疫層面，慢阻肺與肺癌的微環(huán)境存在著復(fù)雜的博弈。慢阻肺以Th1型細(xì)胞免疫為主，而腫瘤微環(huán)境往往演變?yōu)門h2型并伴隨免疫抑制。這種微環(huán)境的劇烈轉(zhuǎn)換，正是推動正常上皮細(xì)胞惡變的關(guān)鍵。

從體液免疫來看，慢阻肺患者氣道內(nèi)CD20+ B細(xì)胞和淋巴濾泡的異常增多，打破了B細(xì)胞抗腫瘤與促腫瘤的平衡。B細(xì)胞活化因子（BAFF）的高表達(dá)進(jìn)一步加劇了炎癥反應(yīng)。目前，針對BAFF的靶向抗體（如貝利尤單抗）已在自身免疫性疾病中獲批，未來是否能夠通過抑制B細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥，降低慢阻肺患者的肺癌發(fā)生率，是一個值得探索的藥物重定位方向。

而在細(xì)胞免疫領(lǐng)域，最令人振奮的藥物學(xué)發(fā)現(xiàn)莫過于PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑在合并慢阻肺的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中展現(xiàn)出超預(yù)期的療效。基礎(chǔ)研究證實，慢阻肺患者的CD8+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）存在嚴(yán)重的“耗竭”狀態(tài)，高表達(dá)PD-1和TIM3等抑制性受體。這種“高耗竭”狀態(tài)反而使其對PD-1單抗（如納武單抗、帕博利珠單抗）極其敏感。多項回顧性研究一致表明，合并慢阻肺的NSCLC患者在接受PD-1/PD-L1單抗治療后，其總生存期（OS）、無進(jìn)展生存期（PFS）及客觀緩解率（ORR）均顯著優(yōu)于未合并慢阻肺者。

這一發(fā)現(xiàn)對臨床用藥決策具有顛覆性意義：第一，慢阻肺不應(yīng)再被視為肺癌免疫治療的絕對障礙，輕度慢阻肺（GOLD 1~2級）甚至可能是PD-L1高表達(dá)和CD8+ T細(xì)胞高浸潤的代名詞，可作為預(yù)測ICI療效的積極生物標(biāo)志物；第二，除了恢復(fù)T細(xì)胞功能，PD-1/PD-L1單抗還可能通過阻斷慢阻肺中高豐度的PD-1+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的抑制信號，恢復(fù)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，實現(xiàn)“雙重抗腫瘤”效應(yīng)。此外，外周血中IL-8和IL-2R的基線水平也有望成為指導(dǎo)此類患者免疫用藥的無創(chuàng)藥效學(xué)指標(biāo)。

圖2.非小細(xì)胞肺癌患者COPD共病和免疫治療反應(yīng)之間的機(jī)制模式圖

三、氧化應(yīng)激與線粒體靶點：從抗氧化到阻斷DNA損傷的藥物突圍

氧化應(yīng)激是連接慢阻肺與肺癌的另一條關(guān)鍵通路。慢阻肺患者體內(nèi)由于中性粒細(xì)胞和髓過氧化物酶（MPO）的持續(xù)激活，產(chǎn)生大量活性氧（ROS），導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)受損及DNA突變。

在藥物干預(yù)層面，傳統(tǒng)的抗氧化劑（如N-乙酰半胱氨酸）在慢阻肺中主要用于化痰和急性加重預(yù)防，但其抗氧化能力有限，難以觸及腫瘤預(yù)防的深層機(jī)制。現(xiàn)代藥理學(xué)將目光投向了更上游的轉(zhuǎn)錄因子NRF2。NRF2是機(jī)體抵抗氧化應(yīng)激的核心調(diào)節(jié)因子，增強(qiáng)NRF2活性不僅能顯著減輕肺氣腫進(jìn)展，還能減少上皮細(xì)胞癌變風(fēng)險。然而，NRF2在腫瘤中的角色具有“雙刃劍”效應(yīng)——在NSCLC中，NRF2突變會導(dǎo)致對傳統(tǒng)化療藥物的耐藥。因此，開發(fā)能夠精準(zhǔn)調(diào)節(jié)NRF2活性（而非盲目激活）、或針對NRF2下游特定抗氧化酶的藥物，是未來的破局關(guān)鍵。

此外，氧化應(yīng)激導(dǎo)致的DNA損傷中，8-氧代鳥嘌呤（8-oxoG）的積累及其修復(fù)酶OGG1的功能異常備受關(guān)注。OGG1的活性被ROS抑制后，會異常促進(jìn)NF-κB與DNA的結(jié)合，進(jìn)而放大炎癥與免疫反應(yīng)，并與KRAS驅(qū)動腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。這提示，開發(fā)OGG1激動劑或小分子調(diào)節(jié)劑，可能成為阻斷“氧化應(yīng)激-炎癥-腫瘤”惡性循環(huán)的全新靶向策略。

值得一提的是，線粒體損傷作為氧化應(yīng)激的源頭，正在成為新興的藥物靶點。慢阻肺患者線粒體功能障礙導(dǎo)致ROS過量產(chǎn)生，進(jìn)一步增加癌變風(fēng)險。針對線粒體功能的恢復(fù)治療（如線粒體靶向抗氧化劑MitoQ等），不僅有望改善慢阻肺的肺功能，更可能從底層降低基因組不穩(wěn)定性，從而在源頭上遏制肺癌的發(fā)生。

四、基因易感性與多組學(xué)網(wǎng)絡(luò)：尋找跨界干預(yù)的遺傳靶點

慢阻肺和肺癌擁有共同的危險因素和部分重疊的遺傳易感性。全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）已經(jīng)鎖定了一系列關(guān)鍵基因位點，如15q25位點上的CHRNA3/CHRNA5/IREB2、HHIP、FAM13A以及MMP12等。這些基因不僅決定了慢阻肺的易感性，也被證實直接增加了肺癌的發(fā)生風(fēng)險。

從藥物研發(fā)的角度來看，這些易感基因提供了豐富的干預(yù)線索。例如，CHRNA3/CHRNA5編碼的神經(jīng)型煙堿受體不僅是吸煙成癮的生物學(xué)基礎(chǔ)，也參與促癌信號的傳導(dǎo)。這為使用特定尼古丁受體部分激動劑或拮抗劑進(jìn)行化學(xué)預(yù)防提供了理論依據(jù)。又如，MMP12不僅在慢阻肺中調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)，還能作為肺癌早期診斷的抗體靶點，聯(lián)合檢測有望提高慢阻肺人群中早期肺癌的篩查敏感度。

更深刻的發(fā)現(xiàn)是，基因與免疫微環(huán)境并非孤立存在。例如，PGAM5作為一種在線粒體相關(guān)的基因，僅在肺泡巨噬細(xì)胞中表達(dá)，在吸煙的慢阻肺患者中表達(dá)最高，且其表達(dá)與肺腫瘤患者的病死率密切相關(guān)。這表明，部分易感基因正是通過改變特定免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）的代謝和功能狀態(tài)，重塑了肺部的免疫微環(huán)境，從而間接促癌。因此，未來的藥物開發(fā)需要從單一基因靶向走向“多組學(xué)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”，針對由易感基因異常表達(dá)引發(fā)的免疫-代謝軸進(jìn)行系統(tǒng)干預(yù)。

表2. LC-COPD診療共識

五、microRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：兼具診斷標(biāo)志物與靶向藥物的雙重潛力

在表觀遺傳學(xué)層面，microRNA在肺癌合并慢性阻塞性肺病的發(fā)生發(fā)展中扮演著“微調(diào)開關(guān)”的角色。特定的microRNA家族在兩種疾病中呈現(xiàn)出高度一致的表達(dá)異常，使其具備了成為跨界干預(yù)靶點的絕佳條件。

具有抑癌作用的let-7家族、miR-34家族和miR-200家族在慢阻肺和肺癌中均表達(dá)下調(diào)。以let-7為例，它能夠直接抑制RAS、MYC等經(jīng)典原癌基因。相反，具有致癌作用的miR-21和miR17-92簇則在兩病中表達(dá)上調(diào)，miR-21通過抑制凋亡和激活RAS/MEK/ERK通路推動腫瘤進(jìn)展。

在藥物轉(zhuǎn)化方面，microRNA展現(xiàn)出了兩大臨床價值。第一，作為無創(chuàng)診斷標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，痰液中miR-21的表達(dá)上調(diào)有助于鑒別孤立性肺結(jié)節(jié)（SPN）的良惡性，若將痰液microRNA檢測與低劑量CT（LDCT）結(jié)合，將極大提高慢阻肺患者合并早期肺癌的診斷率。第二，作為新型治療藥物。針對miR-21的拮抗劑（AntagomiR-21）或模擬let-7功能的激動劑（miR-mimics），目前在動物模型中已顯示出同時逆轉(zhuǎn)氣道重塑和抑制腫瘤生長的雙重潛力。盡管microRNA藥物的遞送系統(tǒng)（如脂質(zhì)納米顆粒）在肺部給藥的安全性上仍需優(yōu)化，但這無疑是肺癌合并慢性阻塞性肺病精準(zhǔn)治療中最具前景的賽道之一。

表3. 合并慢阻肺對肺癌免疫治療（ICI）的影響及臨床考量

六、結(jié)語

總的來說，LC-COPD并非兩種疾病的簡單疊加，而是一場由固有免疫與獲得性免疫紊亂、氧化應(yīng)激損傷、遺傳易感性及表觀遺傳調(diào)控共同編織的“系統(tǒng)性風(fēng)暴”。從藥物研發(fā)與臨床干預(yù)的角度來看，這一復(fù)雜的共病機(jī)制恰恰為其提供了豐富的破局抓手。

在未來，針對LC-COPD患者的藥物管理策略需要發(fā)生觀念上的轉(zhuǎn)變：首先，應(yīng)高度重視漏診的慢阻肺管理，規(guī)范使用支氣管擴(kuò)張劑等基礎(chǔ)藥物，為抗腫瘤治療奠定耐受性基礎(chǔ)；其次，在抗腫瘤治療中，不應(yīng)將合并慢阻肺視為免疫治療的絆腳石，反而應(yīng)利用其CD8+ T細(xì)胞高耗竭的特征，精準(zhǔn)篩選PD-1/PD-L1抑制劑的潛在優(yōu)勢人群；再次，前沿藥物研發(fā)應(yīng)跳出傳統(tǒng)框架，將目光投向MMP抑制劑、NRF2精準(zhǔn)調(diào)節(jié)劑、線粒體功能恢復(fù)劑以及microRNA靶向藥物，力求實現(xiàn)“一石二鳥”——既阻斷慢阻肺的疾病進(jìn)展，又從微環(huán)境層面遏制肺癌的發(fā)生與演進(jìn)。

在精準(zhǔn)醫(yī)療時代，理清慢阻肺與肺癌的共病機(jī)制，不僅是解開兩大致死性疾病病理謎題的鑰匙，更是開發(fā)下一代跨界靶向藥物、減輕全球巨大醫(yī)療負(fù)擔(dān)的必由之路。隨著更多高質(zhì)量臨床研究的推進(jìn)，LC-COPD患者終將迎來更多生存獲益與治愈的希望。

參考文獻(xiàn)：

[1] Chen X, Ye F, Liu S, Li L, Sun H, Jin R, Tang L, Tang J, Fang X, Shao M, Yao J, Chang Z, Gu H, Zhu L, Chen Y, Shao Z, Jiang H, Hu F, Zhang H, Zhong W, Qiu F, Guo G, Xia Y, Fan J. COPD reshapes the tumor microenvironment of NSCLC and enhances anti-PD-1 therapy response. Med. 2026 Feb 13:100996. doi: 10.1016/j.medj.2025.100996.

[2] Zhou C, Li S, Liu J, et al. International consensus on severe lung cancer-the first edition. Transl Lung Cancer Res. 2021 Jun;10(6):2633-2666. doi: 10.21037/tlcr-21-467.

[3] Yi E, Li Q, Wu W, et al. Integrative GWAS and Mendelian Randomization Analysis Identifies IREB2 and CD27+ Memory B Cells as Core Drivers of COPD to Lung Cancer Progression. MedComm (2020). 2025 Dec 8;6(12):e70473. doi: 10.1002/mco2.70473.

[4] Krishnan A, Turner AM. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: The Present and Future. Biomedicines. 2022 Feb 20;10(2):499. doi: 10.3390/biomedicines10020499.

[5] Young RP, Hopkins RJ, Christmas T, et al. COPD prevalence is increased in lung cancer, independent of age, sex and smoking history. Eur Respir J. 2009 Aug;34(2):380-6. doi: 10.1183/09031936.00144208.

[6] Barreiro E, Bustamante V, Curull V, et al. Relationships between chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer: biological insights. J Thorac Dis. 2016 Oct;8(10):E1122-E1135. doi: 10.21037/jtd.2016.09.54.