從治不了到精準(zhǔn)控制，探索罕見(jiàn)病“無(wú)人區(qū)”的中國(guó)醫(yī)者

（人民日?qǐng)?bào)健康客戶(hù)端記者 王振雅）右上臂包塊、眼瞼浮腫、臉下部異常腫大，患病八年來(lái)，四處求醫(yī)無(wú)果，讓14歲的小周（化名）飽受疾病困擾。小周得了一種叫“木村病”的怪病。這是一種罕見(jiàn)病，在北京協(xié)和醫(yī)院的病案歷史記載中，20世紀(jì)80年代至今，確診的僅有60多人。

發(fā)病原因不明，沒(méi)有特效藥……在如此的診療窘境中，北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科副主任張文等醫(yī)生為其個(gè)性化定制治療方案，小周無(wú)需住院只需定期門(mén)診復(fù)診，讓其在生活和看病之間找到最佳平衡點(diǎn)。這一木村病患者有效救治背后，是北京協(xié)和醫(yī)院近一個(gè)世紀(jì)以來(lái)，對(duì)木村病診療的持續(xù)深耕探索。

在北京協(xié)和醫(yī)院罕見(jiàn)病會(huì)診中心，北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科主治醫(yī)師胡蓉蓉對(duì)木村病進(jìn)行匯報(bào)。受訪(fǎng)者供圖

“它是腫瘤嗎？”，進(jìn)展緩慢易誤診

張文主任醫(yī)師的注意力，被患者小周腫大的頸部吸引。“我們可能不會(huì)僅僅局限于腫物的角度，可能會(huì)想他是不是一個(gè)全身疾病相關(guān)的。”經(jīng)過(guò)包塊的活檢，小周被診斷為木村病。這個(gè)看似偶然的診斷，揭開(kāi)了一個(gè)在醫(yī)學(xué)界塵封已久又悄然存在的疾病世界。

木村病，此前曾被稱(chēng)為嗜酸性粒細(xì)胞增生性淋巴肉芽腫，是一種罕見(jiàn)的、病因未明的、主要累及耳周及頜下區(qū)，及其他淋巴結(jié)區(qū)為主要表現(xiàn)的免疫介導(dǎo)的慢性炎性疾病，好發(fā)于亞洲青年男性。此病至今全球報(bào)道約1000例，其病程進(jìn)展緩慢，早期常因無(wú)癥狀而易被漏診或誤診。人們對(duì)其認(rèn)識(shí)不夠，本病常被誤診為腫瘤。

“患者在頭頸部出現(xiàn)腫塊，往往也不疼，許多患者也會(huì)選擇直接切除。但疾病的復(fù)雜性，腫塊有可能復(fù)發(fā)，并且可能累及腎臟、心血管等全身多個(gè)系統(tǒng)。”北京協(xié)和醫(yī)院采用MDT診療模式為臨床患者，制定個(gè)性化診療方案。

腎內(nèi)科胡蓉蓉主治醫(yī)師回憶，從病案科檢索，北京協(xié)和醫(yī)院最早的病例記錄可追溯到1925年。與近一個(gè)世紀(jì)的認(rèn)知?dú)v史形成反差的是，木村病至今仍籠罩在重重迷霧之中：發(fā)病機(jī)制不明，無(wú)根治方法，患者往往在多個(gè)科室間輾轉(zhuǎn)徘徊。

1937年，北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤科金顯宅與司徒展醫(yī)生首次在中華醫(yī)學(xué)會(huì)年會(huì)上報(bào)告了7例特殊病例——患者表現(xiàn)為頭頸部無(wú)痛性腫塊，伴隨外周血嗜酸性粒細(xì)胞顯著升高。他們將此病命名為“嗜酸性粒細(xì)胞增生性淋巴肉芽腫”，研究成果發(fā)表在《中華醫(yī)學(xué)雜志》，比日本學(xué)者Kimura在1948年的系統(tǒng)描述早了11年。正是這“早一步”的發(fā)現(xiàn)，開(kāi)啟了全球?qū)δ敬宀〉恼J(rèn)知之門(mén)。

“病例太少、研究有限”，串珠成線(xiàn)拼出罕見(jiàn)病輪廓

木村病，不急、不烈、大多不致命，卻伴隨患者終生。診斷依賴(lài)于臨床經(jīng)驗(yàn)與病理的艱難結(jié)合，考驗(yàn)著醫(yī)者的耐心、智慧與醫(yī)療體系的協(xié)作能力。這一罕見(jiàn)病的探索，從一開(kāi)始就充滿(mǎn)了拼圖的色彩。

患者可能因?yàn)轭M面部的腫塊去口腔科或耳鼻喉科去行切除或活檢，因嗜酸性粒細(xì)胞顯著升高就診于血液內(nèi)科，因IgE增高被轉(zhuǎn)至變態(tài)反應(yīng)科，而像小周這一病例，則是以多發(fā)腫物為首發(fā)表現(xiàn)來(lái)到協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診。

“在很長(zhǎng)一段時(shí)間，大部分病人到醫(yī)院還是因?yàn)橛心[塊，做了活檢，靠病理才診斷木村病。”胡蓉蓉介紹，由于木村病存在浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、界限不清、病灶多發(fā)、合并局部淋巴結(jié)病變等特點(diǎn)，手術(shù)切緣往往很難達(dá)到完全陰性，術(shù)后復(fù)發(fā)率相對(duì)較高。“一些手術(shù)切除的患者，發(fā)現(xiàn)腫塊又長(zhǎng)了，才來(lái)協(xié)和醫(yī)院治療。”

病案科一直是北京協(xié)和醫(yī)院的臨床醫(yī)生們依靠的是最寶貴的“紐帶”。一個(gè)個(gè)散落在不同科室、以不同主訴記載的病例，通過(guò)病案室的歸檔與后來(lái)者的有心檢索，慢慢串聯(lián)起來(lái)，拼湊出木村病模糊的輪廓。

北京協(xié)和醫(yī)院的醫(yī)生們正是通過(guò)回顧性檢索，才將臨床遇到的零星病例與歷史上“金老”報(bào)道的那個(gè)陌生疾病聯(lián)系在了一起。診斷的確立，至今仍依賴(lài)臨床與病理的“互補(bǔ)”。

病理切片上，可以看到淋巴濾泡增生、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)甚至嗜酸性微膿腫形成的特征性表現(xiàn)。但這并非絕對(duì)特異的疾病“金標(biāo)準(zhǔn)”。這種綜合判斷，高度依賴(lài)于醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和警惕性。

在到北京協(xié)和醫(yī)院就診前，小周經(jīng)歷多家醫(yī)院、諸多科室，都沒(méi)有確診為木村病。正如北京協(xié)和醫(yī)院作為一個(gè)國(guó)家級(jí)疑難罕見(jiàn)病診療中心，其價(jià)值不僅在于擁有頂尖的專(zhuān)家，更在于其多學(xué)科積淀所形成的、能夠識(shí)別“異常”的臨床直覺(jué)與系統(tǒng)思維。

累計(jì)全身多個(gè)系統(tǒng)，精準(zhǔn)治療是新趨勢(shì)

木村病的癥狀多樣且缺乏特異性，在基層或?qū)？苿澐诌^(guò)細(xì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，極易被當(dāng)作局部問(wèn)題處理。“切了就行”可能是許多頜面部腫物患者的共同經(jīng)歷。胡蓉蓉道出了多數(shù)罕見(jiàn)病患者的現(xiàn)實(shí)困境。

然而，木村病是一個(gè)系統(tǒng)性疾病。“它雖然在歸類(lèi)上屬于罕見(jiàn)病，但罕見(jiàn)病其實(shí)是可以有各個(gè)臟器、各個(gè)系統(tǒng)受累的。”胡蓉蓉將它類(lèi)比于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，“狼瘡嚴(yán)格意義上是一種風(fēng)濕免疫病，但主要受累到腎臟時(shí)，可能先來(lái)腎內(nèi)科；主要表現(xiàn)血液系統(tǒng)損害時(shí)，可能去血液內(nèi)科。”木村病亦然，其診療“主場(chǎng)”取決于此次發(fā)病的主要受累器官。

這種特性對(duì)現(xiàn)代專(zhuān)科化的醫(yī)療體系提出了挑戰(zhàn)，也催生了協(xié)同。目前，在協(xié)和醫(yī)院對(duì)于木村病的治療呈現(xiàn)一種“分階段、分目標(biāo)”的務(wù)實(shí)策略。

小周此前在門(mén)診治療，存在抗IL-5單抗療效不佳的情況，病情反復(fù)……“當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)治療效果不佳或出現(xiàn)反復(fù)時(shí)，需要更高級(jí)別的協(xié)作智慧。”于是，協(xié)和醫(yī)院將多學(xué)科協(xié)作模式應(yīng)用于木村病診療。風(fēng)濕免疫科、腎內(nèi)科、血液內(nèi)科、全科醫(yī)學(xué)科（普通內(nèi)科）、變態(tài)反應(yīng)科、耳鼻喉科、病理科及放射科等共同構(gòu)建起立體化診療網(wǎng)絡(luò)。

“半盲”狀態(tài)是許多自身免疫炎癥性疾病的共同困境。目前，對(duì)于木村病的治療目標(biāo)并非“根治”，而是“緩解”與“共處”。醫(yī)學(xué)的探索并未止步。近年來(lái)，生物制劑和小分子靶向藥物精準(zhǔn)針對(duì)木村病發(fā)病中的關(guān)鍵分子及信號(hào)通路，為木村病的治療提供了新的思路和方法。

但是，新藥長(zhǎng)期的免疫影響和潛在副作用，需要更長(zhǎng)時(shí)間的觀察。“它很考驗(yàn)一個(gè)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，因?yàn)槿绻麤](méi)有一個(gè)強(qiáng)大的后續(xù)對(duì)不良反應(yīng)的診治能力和對(duì)藥物的機(jī)制的理解，不敢這么去用藥。”

這種“考驗(yàn)”，恰恰體現(xiàn)了頂尖醫(yī)療中心在罕見(jiàn)病前沿探索中的不可替代性。這里不僅有敢于嘗試的勇氣，更有應(yīng)對(duì)復(fù)雜局面的綜合實(shí)力作為后盾。

免疫因素在木村病發(fā)病過(guò)程中的重要地位已逐漸成為學(xué)者的共識(shí)。木村病患者外周血Th2和Tc1細(xì)胞數(shù)量顯著增加，IL-4、IL-5和IL-13 水平升高，嗜酸性粒細(xì)胞升高。近年來(lái)，針對(duì)上述免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子及信號(hào)通路的生物制劑及小分子藥物也大量面世。

目前多篇文獻(xiàn)發(fā)表了使用針對(duì)上述靶點(diǎn)的生物制劑 （IgE、IL-4R、IL-5、IL-5R）與小分子藥物（JAK 抑制劑）治療木村病的成功案例，為木村病的治療帶來(lái)了曙光。

科研探索不止，在病例荒漠中尋找綠洲

醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，離不開(kāi)科研的驅(qū)動(dòng)。但對(duì)于木村病這樣的罕見(jiàn)病，科研之路格外坎坷，最大的挑戰(zhàn)在于病例的稀缺。“全世界報(bào)道的也沒(méi)有特別多，”胡蓉蓉說(shuō)，病例稀少，意味著任何基于臨床的研究，其統(tǒng)計(jì)效能和發(fā)現(xiàn)普適規(guī)律的能力都受限。

然而，探索的價(jià)值并未因困難而熄滅。“作為一個(gè)醫(yī)生，任何疾病如果沒(méi)有得到完全的解釋?zhuān)蠹叶紩?huì)有這個(gè)想法去把它搞清楚。”胡蓉蓉的話(huà)代表了協(xié)和一線(xiàn)醫(yī)研者的樸素動(dòng)力。

如今，北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科、腎內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科等醫(yī)生們，明確了不同治療方案（如放療、全身免疫抑制）的有效性和大致復(fù)發(fā)率，為后續(xù)治療選擇奠定了基礎(chǔ)。他們每一次MDT討論、每一例新患者的精細(xì)管理，都在積累寶貴的真實(shí)世界數(shù)據(jù)與經(jīng)驗(yàn)。

罕見(jiàn)病的診療，從來(lái)不是單個(gè)醫(yī)生的孤軍奮戰(zhàn)，其背后是整體醫(yī)療體系的支撐。胡蓉蓉多次提到協(xié)和醫(yī)院的平臺(tái)優(yōu)勢(shì)。例如，醫(yī)院主導(dǎo)開(kāi)發(fā)的AI輔助診療模型“協(xié)和·太初”，嵌入醫(yī)院APP，患者或基層醫(yī)生可以輸入癥狀，獲得初步的診斷方向或就診科室建議，這有助于在早期將木村病這類(lèi)罕見(jiàn)病納入鑒別診斷視野，減少誤診和轉(zhuǎn)診彎路。

小周的病情在藥物控制下趨于穩(wěn)定，未來(lái)或許會(huì)與這個(gè)慢性疾病長(zhǎng)期共存，在醫(yī)生的護(hù)航下，努力接近一個(gè)普通少年的成長(zhǎng)軌跡。他的故事，是木村病診療現(xiàn)狀的一個(gè)縮影：有挑戰(zhàn)，也有成熟的管理方案；無(wú)法根治，但可控制；需要長(zhǎng)期關(guān)注，但不必過(guò)度恐懼。

在胡蓉蓉看來(lái)，罕見(jiàn)病的探索就像在荒漠中尋找綠洲，過(guò)程漫長(zhǎng)，但每一步都算數(shù)。從20世紀(jì)首個(gè)病例的模糊記載，到如今基于臨床-病理的綜合診斷與多學(xué)科協(xié)作管理；從單純手術(shù)切除，到激素、免疫抑制劑的全身治療，再到靶向藥物的謹(jǐn)慎嘗試；從個(gè)案的偶然發(fā)現(xiàn)，到通過(guò)病案檢索、AI輔助、學(xué)術(shù)交流逐漸連點(diǎn)成線(xiàn)。木村病探索，每一步都步履維艱，每一步都凝聚著像胡蓉蓉這樣無(wú)數(shù)臨床工作者的心血。