一周30億美元融資交易，分子膠進入兌現期

剛剛過去的一周中，創新藥最熱話題無疑是分子膠：

4月9日，吉利德行使獨家許可選擇權，獲得開發、制造和商業化首創（First-in-class）、口服、靶向CDK2分子膠小分子降解劑KT-200的全球權利。原研方Kymera將獲得4500萬美元里程碑付款，以及未來高達7.5億美元的潛在總付款。

4月13日，分子膠降解劑開發公司Neomorph完成1億美元的B輪融資。

4月15日，Revolution Medicines同時公開發行10563381股普通股，公開發行價為每股142.00美元，總收益約為15億美元，2033年到期的0.50%可轉換高級票據（“票據”）的本金總額為5億美元；根據普通股發行情況，凈收益預計約19.22億美元或21.41億美元（超額認購）。

4月16日，阿諾醫藥簽署一項上市公司私募股權融資（PIPE）證券購買協議，預計融資1.5億美元。

從“難以成藥”的腫瘤核心靶點KRAS，到PI3K、CDK2、HIF-1β等多元靶點，分子膠水引領的新一代口服小分子抑制劑，即將迎來NDA熱潮。

01.

生存期翻倍，“癌王”胰腺癌Ⅲ期數據引爆市場

分子膠近期何以火熱？答案繞不開Revolution在4月14日宣布Ⅲ期臨床試驗的積極頂線結果。

Daraxonrasib是由Revolution Medicines開發的一種口服泛RAS（激活狀態，ON）突變體三元復合物分子膠抑制劑，目前正處于既往接受過治療的轉移性胰腺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）的3期臨床試驗階段。該藥的特點在于可廣泛靶向多種此前被認為“不可成藥”的致癌RAS突變體，并已在轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）中獲得FDA突破性療法認定。

RASolute 302是一項全球隨機對照3期臨床試驗，評估分子膠抑制劑Daraxonrasib在既往接受過治療的患者中的療效——納入了攜帶多種RAS變體的胰腺癌患者，同時也包括未檢測到RAS突變的患者。

該試驗達成所有主要終點與關鍵次要終點：主要終點為攜帶RAS G12突變腫瘤患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）；次要終點則評估所有入組患者（即意向治療人群，ITT）中的PFS和OS，包括腫瘤攜帶RAS突變及未檢測到RAS突變（野生型）的患者。

結果顯示，與靜脈給藥的標準細胞毒性化療相比，每日一次口服daraxonrasib在PFS和OS方面均取得了統計學顯著且具有明確臨床意義的改善。在總體意向治療人群中，daraxonrasib組的中位OS為13.2個月，而化療組為6.7個月，風險比為0.40（p<0.0001）。根據新聞稿，基于此次期中分析結果，所有PFS和OS終點結果均被視為最終結果。Daraxonrasib總體耐受性良好，安全性特征可控，且未觀察到新的安全性信號。

通俗來說，Daraxonrasib將中位總生存期從6.7個月延長至13.2個月，延長近1倍，死亡風險降低60%（風險比0.40，p<0.0001）。值得注意的是，這些患者均為既往接受過治療的二線及以上晚期轉移性胰腺癌患者。

2025年發表于《Scientific Reports》綜述顯示，PDAC占胰腺癌病例的90%以上，其中80%至90%的患者確診時已是局部晚期或轉移性疾病。機制來看，胰腺癌是所有主要癌癥中對RAS信號通路依賴程度最高的癌種之一，超過90%的患者腫瘤由RAS蛋白突變驅動。這些突變形成多種RAS變體，推動腫瘤呈現高度侵襲性，化療反應率低，患者預后差。其中，KRAS突變最為常見。

值得一提的是，作為美股分子膠明星標的，Revolution傳出過默沙東、艾伯維的收購打算，盡管最后被否認、因300億美元高對價選擇放棄。而數據公布后，Revolution股價應聲暴漲，市值從191億美元增加到291億美元。這意味著收購價或將上漲至350億美元+。

官方新聞稿指出，凈收益用于一般企業用途，包括研發費用、與其一種或多種候選產品的潛在商業化相關的費用、一般和管理費用以及資本支出。

02.

人類首個被發現的“難以成藥”腫瘤基因，分子膠如何破局？

雖是1982年首個被發現的人類腫瘤基因，但RAS靶點很難成藥。

KRAS蛋白存在于所有人類細胞中，在調節細胞生長和存活的通路中起著關鍵作用。但在KRAS蛋白表面，幾乎沒有可供藥物結合的位點，而大多數傳統抑制劑也會破壞健康的KRAS。

因RAS靶向藥開發的成藥挑戰，直至2021年安進歷時近10年研發的Sotorasib加速獲批上市，才打破“不可成藥”魔咒。Sotorasib用于治療攜帶KRASG12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，成為全球首款KRAS抑制劑。次年，由Mirati Therapeutics開發的Adagrasib獲批上市，成為全球第二款獲批的KRAS G12C抑制劑。

不過，兩款藥物的商業化表現并不如人意。根據安進和BMS的財報，自2021年上市以來，Sotorasib的年度全球銷售額一直維持在2億—3億美元，Adagrasib全球銷售額也緩慢增長，分別賣出1.2億美元、1.8億美元和2.05億美元，遠遠低于市場對這兩款新藥10億美元的銷售峰值預測。

核心原因之一是，傳統KRAS G12C抑制劑（如Sotorasib、Adagrasib）僅能靶向其失活態（GDP結合態），且存在客觀緩解率有限和耐藥問題。

分子膠水“分子榫卯”結構改變了這一游戲規則。

簡單來說，Revolution的分子膠水可與特定蛋白結合，特異性地識別并靶向處于“活躍狀態”（GTP-bound）的KRAS 突變，共價結合成穩定的三元復合物，進而物理性地阻斷激活態KRAS與其下游效應蛋白結合，從而高效抑制其驅動的致癌信號通路。

作為一類單價小分子降解劑，分子膠分子量通常較小（<500 Da），口服生物利用度高。它不依賴連接鏈，而是通過結合E3泛素連接酶（如CRBN），修飾其表面，誘導或穩定E3連接酶與靶蛋白之間原本不存在或較弱的蛋白－蛋白相互作用（PPI），從而驅動靶蛋白的泛素化和降解。

不過，分子膠長期存在發現困難的問題，由于作用機制依賴于誘導新的PPI，難以通過理性設計發現，早期藥物多靠偶然篩選。同時，與傳統小分子藥物（有明確結合口袋）不同，分子膠誘導的PPI界面往往是動態、瞬時、非天然的，無法通過結構生物學直接設計，具有高技術壁壘。

03.

BD與融資熱潮下，面向多靶點、多疾病的發展趨勢

分子膠技術內核具備通用性：即通過設計或發現小分子來“重寫”細胞內的蛋白相互作用網絡。

2025年，分子膠領域呈現出“多靶點、多疾病”突破的發展趨勢，其核心驅動力在于系統性證明：自身并非局限于某個特殊靶點的“技巧性”工具，而是作為一種普適性的藥物作用范式，能夠針對不同類型的蛋白功能和疾病機制提供全新解決方案，尤其是解鎖那些缺乏傳統活性口袋的“難以成藥”靶點。

動脈網不完全統計，2025年在臨床領域取得進展的分子膠管線

在靶點選擇方面，分子膠的靶點版圖從傳統的轉錄因子（如IKZF1/3）迅猛擴張至激酶（CK1α）、RNA結合蛋白（HuR）、GTP酶（RAS）及翻譯終止因子（GSPT1）等。

新興靶點對應著新興適應癥的拓展，分子膠藥物已從最初的血液腫瘤領域逐步向實體瘤、自身免疫性疾病、神經系統疾病等多領域延伸。間接引來了艾伯維、禮來、羅氏、吉利德、諾華等MNC，通過BD的形式快速布局該賽道，2025年累計合作金額超110億美元。

動脈網不完全統計，2025年分子膠領域達成的BD

■ Neomorph

此次融資主要支持其核心管線分子膠降解劑NEO-811的臨床開發及多個潛在管線研發。NEO-811旨在誘導ARNT蛋白（也稱為HIF-1β）的靶向降解，并完全阻斷與透明細胞腎細胞癌ccRCC有關的關鍵信號通路。目前正在進行在局部晚期或轉移性、不可切除透明細胞腎細胞癌（ccRCC）患者中的1/2期臨床試驗。

2024年2月與諾和諾德達成14.6億美元多靶點研發合作協議，發現用于心臟代謝和罕見疾病的新型分子膠降解劑。

2024年10月與Biogen達成14.5億美元研發合作，發現和開發分子膠降解劑，用于阿爾茨海默病、罕見神經和免疫疾病的優先靶點。

2025年1月與艾伯維達成16.4億美元研發合作，為腫瘤學和免疫學的多個靶點開發新型分子膠降解劑。

■ Kymera

Kymera聚焦靶向蛋白質降解（TPD）領域，聲稱為全球首個將降解劑應用于免疫性疾病臨床治療的企業。其專有平臺Pegasus?整合生物信息學驅動的靶點識別、E3泛素連接酶庫及預測模型，為開發PROTAC和分子膠降解劑奠定基礎。KT-200選擇性清除腫瘤生長關鍵驅動因子CDK2，有望顯著改善包括治療選擇有限的晚期乳腺癌患者的預后。

2020年7月與賽諾菲達成IRAK4靶點多項目合作；2025年6月，賽諾菲選擇kymera口服IRAK4降解劑KT-485/SAR447971（免疫炎癥性疾病）進入臨床研究，潛在交易總額達9.75億美元。

2025年6月，與吉利德達成合作，有資格獲得高達7.5億美元總付款，包括8500萬美元的前期和潛在期權行權付款，此外還可能獲得產品凈銷售額的分層版稅。今年4月，吉利德行使獨家許可選擇權，獲得開發、制造和商業化首創（First-in-class）、口服、靶向CDK2分子膠小分子降解劑KT-200的全球權利。

■ 阿諾醫藥

分子膠核心管線AN9025，為一款處于臨床階段的口服小分子pan-RAS(ON)分子膠抑制劑，正在中美兩地同步開展針對攜帶RAS基因突變的晚期實體瘤的I期臨床試驗。

2025年12月29日，阿諾醫藥授予奧賽康藥業AN9025在中國大陸、香港及澳門的獨家開發、生產和商業化權益。該交易首付款為3500萬元人民幣，潛在總金額超過16億元。

作為美股罕見泛KRAS臨床階段標的，阿諾醫藥2026年初受Revolution收購傳聞影響，股價在8天內翻了4倍。加上2月完成的1.4億美元PIPE融資，年內兩次PIPE累計融資2.9億美元。

*封面來源：123rf

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