Cell子刊：清華大學魯白團隊等發現漸凍癥治療新靶點

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

肌萎縮側索硬化癥（ALS，也叫做漸凍癥）是一種神經退行性疾病，其特征為運動神經元進行性喪失。神經營養因子（Neurotrophic Factor）不足，被認為是 ALS 的潛在病因，但仍缺乏直接證據。

2026 年 4 月 20 日，清華大學魯白教授、復旦大學腦科學轉化研究院袁鵬青年研究員、北京大學第三醫院樊東升教授作為共同通訊作者，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發表了題為：BDNF insufficiency exacerbates ALS progression 的研究論文。

該研究證實，腦源性神經營養因子（BDNF）不足，會加劇肌萎縮側索硬化癥（ALS）的進展。而使用激動性抗體激活 BDNF 受體TrkB，能夠挽救 ALS 小鼠模型的疾病表型并延長其存活期，其效果優于目前的 ALS 治療藥物利魯唑（Riluzole）。

肌萎縮側索硬化癥（ALS，也叫做漸凍癥）是一種神經退行性疾病，其特征是大腦和脊髓中的運動神經元喪失。ALS 患者會出現全身各種運動功能的逐漸衰退，確診后 3-5 年內死亡。盡管這種疾病如此嚴重，但其病因仍是個謎。與 DNA 或 RNA 結合相關的基因突變會導致 ALS，例如標志性的 TDP-43 病理。雖然這些基因會影響運動神經元對各種應激源的易感性，但它們不太可能是病變的唯一原因，因為這些患者體內具有相同突變的其他類型神經元并未出現退化。此外，約 90% 的 ALS 患者為散發性病例。迄今為止，導致 ALS 中運動神經元喪失的因素尚未完全明了。

之前的研究提出了關于 ALS 發病機制的兩種假說。一種假說描述了“向前死亡”（dying forward）模型，即皮質脊髓運動神經元變得過度興奮，并向其下游神經元釋放達到毒性水平的谷氨酸，從而導致細胞死亡。基于這一理論，已開發出針對興奮性毒性的藥物作為 ALS 的治療手段。然而，此類藥物僅能有限地延長患者生存期，這表明在觸發 ALS 病理基礎的運動神經元退化過程中，還存在其他機制。

另一種假說則認為，異常最初發生在外周組織，并逐漸引發一個“向后死亡”（dying back）過程，最終導致中樞神經系統中運動神經元的喪失。與此觀點一致的是，病理學研究揭示軸突末梢回縮發生在運動神經元死亡之前，這為干預提供了時間窗口。然而，目前尚無任何療法能夠阻止或逆轉運動神經元的這種“向后死亡”過程以治療 ALS。

在這項最新研究中，為探究腦源性神經營養因子（BDNF）不足是否與 ALS 的發病機制有關，研究團隊探索了人類 BDNF 基因中常見的單核苷酸多態性（SNP）rs6265 對 ALS 的影響。這一 SNP 導致了 BDNF 蛋白前體區第 66 位密碼子的纈氨酸替換為甲硫氨酸（Val66Met）。之前的研究表明，BDNF 前體區這一氨基酸的改變會導致 BDNF 分泌減少，從而造成 BDNF 不足。

研究團隊發現，BDNF 的 Val66Met 突變會導致 BDNF 分泌減少，從而縮短兩個獨立隊列中 ALS 患者的生存時間。利用 ALS 致病基因 FUSR521C 敲入小鼠模型，研究團隊證明了 BDNF 半劑量不足會導致壽命縮短、運動功能障礙加速以及運動神經元死亡加劇。

重要的是，通過使用激動性抗體激活 BDNF 受體TrkB，能夠有效挽救這些 ALS 相關表型。在其他 ALS 小鼠模型中，TrkB 激活抗體也顯示出優于目前 ALS 治療藥物利魯唑（Riluzole）的治療效果。

該研究的核心發現：

• 腦源性神經營養因子（BDNF）中纈氨酸/甲硫氨酸突變會降低其分泌量，并縮短 ALS 患者的生存期；

• BDNF 缺乏會加重 FUSR521C 基因敲入小鼠模型的 ALS 樣表型和運動神經元丟失；

• TrkB 激動性抗體可挽救神經元并延長 ALS 小鼠模型的存活期。

總的來說，這項研究表明，BDNF 不足可能是 ALS 進展的關鍵促成因素，而激活 BDNF-TrkB 通路可能代表了一種有前景的 ALS 治療新策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00175-8