Nat Commun | 張淑雯/黃良宇合作揭示自閉癥相關SHANK3蛋白無序區介導相分離與突觸可塑性的機制

SHANK3是公認的自閉癥譜系障礙中最顯著的風險基因之一，早期研究表明它對突觸后致密區（PSD）的結構和功能至關重要，并且參與長時程可塑性增強（LTP）——即學習和記憶的基礎。然而，SHANK3 究竟如何精確調控 LTP、如何響應神經元活動并以如此高的精度重塑 PSD，其分子機制 仍未清楚解開 。

2026年4月20日， 中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所 /深港腦科學創新研究院張淑雯團隊聯合醫工所黃良宇團隊在Nature Communications上發表 了 研究論文Dynamic recruitment of CaMKII into SHANK3 phase-separated condensates tunes postsynaptic density remodeling during long-term potentiation。 該 研究 通過引入液-液相分離這一生物物理概念，為 上述 問題提供了新的答案。 研究團隊 發現，在突觸激活后，LTP 中的關鍵激酶 CaMKII 會被迅速招募到位于樹突棘的 SHANK3 相分離凝聚體中，進一步作用于其下游靶點AMPAR 受體，從而介導 PSD 的結構和功能重塑，最終實現突觸傳遞的增強。這一發現巧妙地將分子遺傳學、生物物理學和細胞神經科學聯系起來，揭示了一個與自閉癥相關的基因如何在機制上驅動活動依賴性的神經可塑性。

SHANK3通過其內在無序區域介導了液相分離。全長的SHANK3能形成動態的凝聚體，但缺失IDR3（尤其是 IDR3-3 亞區區域）會嚴重削弱這一能力，而缺失IDR1、IDR2、IDR 3-1 或I DR3-2 則無顯著影響。簡化版的SHANK3雖然能夠相分離，但凝聚體性質不同于全長蛋白。

在 Shank3b 敲除神經元中，全長SHANK3強定位至樹突棘并維持靜息態中正常PSD體積和AMPAR表達。缺失IDR3或其亞區IDR3-3會削弱SHANK3在樹突棘中的富集、讓PSD體積縮小并降低GluR1水平。有趣的是，ΔIDR3-1雖能高定位至樹突棘，卻無法恢復PSD大小，提示存在相分離以外的額外機制。

CaMKII在鈣內流或光刺激下被快速招募至SHANK3凝聚體中，進一步加速凝聚體融合與PSD重塑。研究人員使用了活細胞成像技術、相分離生物物理測定，對這一動態招募過程進行了詳細描繪，驗證了招募過程需要CaMKII自身磷酸化以及SHANK3的IDR3區域，尤其是IDR3-1亞區內的RRK基序。這一發現強調了CaMKII與SHANK3凝聚體相互作用在突觸可塑性中的重要作用。

此次研究還揭示了與人類自閉癥相關的 SHANK3 突變（ InsG3680 ），這種突變導致 SHANK3 的部分I DR3 以及SAM結構域的缺失，抑制了 SHANK3 的液相分離功能，造成了 PSD 重塑和 AMPAR 招募的缺陷。此結果為自閉癥等神經發育障礙的分子機制提供了新的線索，并為未來的治療策略開辟了新的方向。

圖 1 ：SHANK 3 相分離介導突觸長時程可塑性的機制模型

SHANK3通過CaMKII調控其凝聚體動力學，是LTP過程中PSD重塑的核心機制之一。這一發現不僅揭示了突觸可塑性的全新分子機制，也為自閉癥及其他神經發育障礙的潛在治療靶點提供了新方向。SHANK3突變引起的自閉癥和智力障礙，可能通過改變SHANK3的相分離特性，從而影響CaMKII的招募，調控突觸強度并介導PSD的動態重塑。這項研究為在病理條件下調節突觸功能提供了具體的分子靶點，也為開發針對神經功能障礙的新型治療策略奠定了基礎。

本研究 通訊作者為深圳先進院張淑雯 項 目 研究員與黃良宇副研究員，劉茜助理研究員是本研究工作的第一作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-72234-w

制版人： 十一

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