癌癥突變不致癌，但推動(dòng)阿爾茨海默病？《細(xì)胞》發(fā)現(xiàn)獨(dú)特致病機(jī)制

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為記憶力下降、認(rèn)知功能障礙，最終喪失獨(dú)立生活能力。長(zhǎng)期以來，科學(xué)家們主要認(rèn)為AD的發(fā)生與β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白異常沉積相關(guān)。然而，一些實(shí)驗(yàn)顯示，即使干預(yù)了兩種蛋白，有時(shí)仍難以阻止AD發(fā)生和發(fā)展。這提示，我們可能忽略了AD發(fā)病機(jī)制中的其他關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

最近，一篇發(fā)表于《細(xì)胞》雜志的研究打開了一個(gè)全新的視角。他們發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中常見的基因突變，竟然在AD患者大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞中顯著富集。但這些突變并不會(huì)讓細(xì)胞表現(xiàn)出癌變特征，反而可能驅(qū)動(dòng)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性變。

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中固有的免疫細(xì)胞，它們負(fù)責(zé)清除代謝廢物、病原體以及受損的神經(jīng)元，維持大腦的正常環(huán)境。然而，在神經(jīng)退行性疾病中，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)被異常激活，釋放大量炎癥因子并加劇神經(jīng)元損傷。

研究人員對(duì)300多份大腦前額葉皮層樣本進(jìn)行了深度分析，這些樣本來自190名AD患者和121名同齡健康個(gè)體。他們特別關(guān)注了149個(gè)已知的癌癥驅(qū)動(dòng)基因。

結(jié)果顯示，AD患者大腦中這些癌癥相關(guān)基因的體細(xì)胞突變顯著多于健康對(duì)照組。體細(xì)胞突變是指出生后細(xì)胞在分裂過程中隨機(jī)獲得的基因變化，并非遺傳自父母。研究找到的這些突變基因中，許多與血液系統(tǒng)癌前病變的有緊密聯(lián)系。

圖片來源：123RF

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，這些突變并非均勻分布在大腦所有細(xì)胞中，而是高度集中在小膠質(zhì)細(xì)胞中。在他們意料之外的是，相同的突變?cè)诨颊哐褐型瑯哟嬖冢@提示攜帶該突變的免疫細(xì)胞穿越了血腦屏障進(jìn)入大腦，最終分化成為具有小膠質(zhì)細(xì)胞特征的免疫細(xì)胞。

作者認(rèn)為，隨著年齡增長(zhǎng)或AD進(jìn)展，血腦屏障的致密性會(huì)逐漸下降，為這些攜帶突變的免疫細(xì)胞進(jìn)入大腦提供了可乘之機(jī)。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

為了探究這些突變的功能后果，研究團(tuán)隊(duì)在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）引入了部分發(fā)現(xiàn)的突變基因，隨后他們誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化成了小膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞。分析顯示，這些突變足以驅(qū)動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入促炎狀態(tài)，與AD患者大腦中觀察到的病理特征高度一致。

這些癌細(xì)胞相關(guān)突變讓小膠質(zhì)細(xì)胞失去了原本的免疫功能，它們不僅不能保護(hù)神經(jīng)元，反而通過釋放炎癥因子、異常增殖等方式，加速神經(jīng)元的死亡和認(rèn)知功能的衰退。

這項(xiàng)研究首次將癌癥突變與AD聯(lián)系起來，揭示了一個(gè)獨(dú)立于淀粉樣蛋白和tau蛋白的全新致病機(jī)制。更重要的是，其中一些突變基因，如PI3K-AKT通路相關(guān)基因已有靶向藥物用于癌癥治療，這也為在AD療法中實(shí)現(xiàn)“老藥新用”提供了可能性。

研究人員還指出，未來可以開發(fā)基于血液樣本的篩查方法，通過檢測(cè)個(gè)體免疫細(xì)胞是否攜帶這些癌突變，來判斷他們患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。

參考資料：

[1] Somatic cancer variants enriched in Alzheimer's disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.040.

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