Nat Commun?|?減脂且保肌：甘振繼團(tuán)隊(duì)揭示靶向BRD4重塑快慢肌抵抗肥胖的新機(jī)制

隨著現(xiàn)代社會(huì)生活方式的改變，肥胖已成為全球范圍內(nèi)高發(fā)的代謝性疾病，嚴(yán)重威脅人類健康，并大幅增加了心血管疾病、2型糖尿病等多種代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑在體重管理方面展現(xiàn)出了卓越的療效，但大量臨床數(shù)據(jù)表明，其誘導(dǎo)的體重下降不僅限于脂肪質(zhì)量的減少，往往還伴隨著顯著的肌肉流失。肌肉質(zhì)量的喪失不僅會(huì)降低機(jī)體基礎(chǔ)代謝率、影響運(yùn)動(dòng)能力，還會(huì)顯著增加老年人群跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。因此， 如何開發(fā)能夠“選擇性減少脂肪質(zhì)量，同時(shí)有效保持甚至提升肌肉量”的新型治療策略，已成為當(dāng)前肥胖癥及代謝疾病研究領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵難題。

骨骼肌作為人體最大的代謝器官（約占體重的40%），是機(jī)體主要的能量消耗場(chǎng)所。骨骼肌高度的代謝可塑性在維持全身能量穩(wěn)態(tài)及抵抗肥胖中發(fā)揮著核心作用，主要依賴于三大機(jī)制： 1）肌纖維類型轉(zhuǎn)換 （提高依賴氧化代謝、胰島素敏感性高的慢縮I型肌纖維比例）； 2）線粒體功能重塑 ；以及 3）非戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱 （如通過(guò)SERCA鈣循環(huán)消耗ATP產(chǎn)熱）。盡管這些生理機(jī)制已被廣泛認(rèn)知，但在營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩狀態(tài)下，究竟是哪些關(guān)鍵因子驅(qū)動(dòng)了骨骼肌的代謝紊亂？營(yíng)養(yǎng)信號(hào)又是如何通過(guò)表觀遺傳網(wǎng)絡(luò)精準(zhǔn)調(diào)控骨骼肌代謝重塑的？這 些 科學(xué)問(wèn)題仍未得到充分解答。

近日，南京大學(xué) 醫(yī)學(xué)院模式動(dòng)物研究所 甘振繼 教授課題組在 Nature Communications 上發(fā)表了題為 BRD4 directs myofiber identity and metabolic adaptation through CHD4 cooperation 的研究長(zhǎng)文 。該研究綜合應(yīng)用 臨床樣本分析、 小鼠遺傳學(xué)、 代謝整合生理 分析及藥理學(xué)方法， 揭示了 表觀遺傳“閱讀器” BRD4作為連接營(yíng)養(yǎng)信號(hào)與骨骼肌代謝表型的關(guān)鍵樞紐，闡明了BRD4協(xié)同CHD4調(diào)控肌纖維可塑性的全新分子機(jī)制，為干預(yù)肥胖及相關(guān)代謝紊亂提供了“減脂且保肌”的潛在新靶標(biāo) 。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)分析人類肌肉樣本發(fā)現(xiàn)，BRD4的表達(dá)水平與受試者的BMI呈顯著正相關(guān)，而與慢肌（Type I）纖維的比例呈負(fù)相關(guān)。在小鼠模型中，高脂飲食（HFD）等營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩條件會(huì)導(dǎo)致骨骼肌中BRD4蛋白水平特異性顯著上升。為了深入探究其生理功能，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了骨骼肌特異性BRD4敲除小鼠（BRD4 mKO）。令人驚奇的是，BRD4的缺失誘發(fā)了骨骼肌發(fā)生強(qiáng)烈的“快肌向慢肌”重塑，大幅提升了線粒體氧化能力和產(chǎn)熱激活。這種骨骼肌層面的代謝重塑顯著增加了小鼠的全身能量消耗，使其能夠有效抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗。

為了驗(yàn)證BRD4在成年骨骼肌維持肌纖維類型可塑性中的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)作用，研究人員進(jìn)一步利用他莫昔芬誘導(dǎo)的成年小鼠骨骼肌特異性急性敲除模型（BRD4 i-mKO）進(jìn)行了測(cè)試。結(jié)果證實(shí)，在成年小鼠中敲除BRD4同樣能夠迅速觸發(fā)肌纖維向耗能的氧化型發(fā)生轉(zhuǎn)化。這一發(fā)現(xiàn)不僅證明了BRD4對(duì)維持成熟肌纖維特性至關(guān)重要，也凸顯了靶向誘導(dǎo)性肌纖維重塑作為代謝疾病治療靶點(diǎn)的巨大可行性。

在機(jī)制層面，通過(guò)整合全基因組染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序（ChIP-seq）和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（RNA-seq）等多組學(xué)分析，研究團(tuán)隊(duì)揭示了BRD4能夠特異性定位并結(jié)合在快肌纖維特異性基因的增強(qiáng)子區(qū)域。在那里，BRD4與轉(zhuǎn)錄因子MEF2及染色質(zhì)重塑復(fù)合物核心組分CHD4形成轉(zhuǎn)錄調(diào)控復(fù)合物，共同招募RNA聚合酶II以激活并維持快肌基因的表達(dá)程序。引人注目的是，通過(guò)AAV或遺傳學(xué)手段敲除CHD4，能夠完美復(fù)刻BRD4缺失的表現(xiàn)，同樣促使骨骼肌向慢肌纖維轉(zhuǎn)化，并帶來(lái)相似的抵御肥胖獲益。

更為重要的是，該研究展現(xiàn)了 重要 的臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價(jià)值，直接回應(yīng)了當(dāng)前抗肥胖治療中存在的痛點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，使用特異性小分子抑制劑JQ1在成年小鼠和人源肌管細(xì)胞中阻斷BRD4功能，能夠模擬基因敲除的效果，有效促進(jìn)慢肌氧化型纖維的生成。 JQ1治療不僅顯著降低了高脂飲食小鼠的脂肪含量、改善了糖穩(wěn)態(tài)，更重要的是，它有效保留了小鼠的肌肉質(zhì)量。 靶向BRD4能夠通過(guò)增加能量消耗實(shí)現(xiàn)“減脂”，同時(shí)有效“保肌”，這為克服GLP-1類藥物伴隨肌肉萎縮的副作用提供了一種極具吸引力的新策略。

BRD4調(diào)控骨骼肌纖維類型與代謝適應(yīng)的新機(jī)制

綜上所述，該研究確立了表觀遺傳因子BRD4和CHD4作為決定骨骼肌纖維類型與全身代謝穩(wěn)態(tài)的核心分子節(jié)點(diǎn)，揭示了一種基于增強(qiáng)子介導(dǎo)的肌纖維可塑性調(diào)控全新機(jī)制。這不僅加深了人們對(duì)骨骼肌響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩的表觀遺傳機(jī)制的理解，也為“減脂保肌”理念下的代謝疾病靶向治療指明了新方向。

南京大學(xué)博士 周正 、 劉林 和 徐志勝 為本文的共同第一作者 。南京大學(xué) 醫(yī)學(xué)院模式動(dòng)物研究所 甘振繼 教授為本文的通訊作者 。共同作者還包括 南京大學(xué) 醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院 李維勤教授、南京大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 方雷教授等合作者 。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-71529-2

制版人： 十一

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