不要隨便去評(píng)價(jià)年輕人的癌癥

一般談及醫(yī)學(xué)診斷，人總會(huì)期待類似工程學(xué)那樣的精確感，因?yàn)獒t(yī)學(xué)檢查所用的一系列儀器看上去都精密無(wú)比。

譬如最近我身邊一個(gè)好友騎自行車摔成狗，身上各處骨折、住院大概兩周多。既然要住院，那么之前一定必須要去放射科拍X光片，出來(lái)的膠片上就會(huì)清清楚楚地顯示出各種白色裂痕。會(huì)讀片就很簡(jiǎn)單：這這、那那，你看、摔斷了。摔成狗固然痛苦，但這種非黑即白的X光片本身，又是非常讓人安心甚至舒適的，因?yàn)樗梢?、可辨、可確定，正是遠(yuǎn)古演化至今人類大腦一直都在孜孜不倦地追求的狀態(tài)→不擇手段也要消弭生命里的一切不確定性。

So、醫(yī)學(xué)問題若只有骨折該有多好！燃鵝真實(shí)世界里的醫(yī)學(xué)，實(shí)在太過廣泛復(fù)雜了→尤其踏入現(xiàn)代腫瘤學(xué)領(lǐng)域的瞬間，所有的安定感確定感掌控感預(yù)期感都會(huì)突然失效，一個(gè)又一個(gè)謎團(tuán)在濃霧里若隱若現(xiàn)，其中之一就是近年來(lái)出現(xiàn)的一個(gè)相當(dāng)反常的腫瘤流行病學(xué)現(xiàn)象——就在這個(gè)月發(fā)表頂刊『自然醫(yī)學(xué)』（Nature Medicine）上的一項(xiàng)研究正與此有關(guān)，針對(duì)的是一個(gè)讓全球公共衛(wèi)生專家備感焦躁的課題：為什么、全球50歲以下年輕人的結(jié)直腸癌發(fā)病率正在急劇狂飆？

這并非單純醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)字，而是一個(gè)違背進(jìn)化生物學(xué)常識(shí)的邏輯難題。

要知道，人類基因庫(kù)在短短二三十年里是不可能發(fā)生大規(guī)模突變的。進(jìn)化沒那么快，人的出廠設(shè)置也就是基因序列幾乎沒有變化。既然基因沒變，除了壞運(yùn)氣造成的部分之外，答案必然只能藏在我們后天生存的環(huán)境里，只是尋找這個(gè)答案的過程極其痛苦。

過去流行病學(xué)家依靠問卷調(diào)查，讓患者回想N年前你吃啥喝啥、呼吸了什么樣的空氣。可這卵用實(shí)在不大因?yàn)橐磺羞^于不靠譜：別說N年前，你甚至無(wú)法不看餓了么的記錄準(zhǔn)確回憶起上周二中午外賣吃了什么。靠不可靠的人類記憶去追蹤長(zhǎng)達(dá)幾十年的致癌暴露，變成了科學(xué)研究領(lǐng)域上的刻舟求劍。面對(duì)環(huán)境因子無(wú)限復(fù)雜與人腦記憶的無(wú)限叵測(cè)，嚴(yán)謹(jǐn)學(xué)術(shù)上，必須覓得更加冷庫(kù)客觀的替代物。

這個(gè)替代物，就是『暴露體』（Exposome）。

所謂暴露體，是指你從出生那一刻起，這一生經(jīng)歷的所有生活方式和環(huán)境暴露的總和。這是一個(gè)極其龐大的數(shù)據(jù)庫(kù)。在這項(xiàng)研究中，研究人員鎖定追蹤了29種具體的暴露因素，其中包括11種生活方式、4種空氣污染微粒，以及14種特定的農(nóng)藥。

為了不依賴患者模糊的記憶，研究人員直接去『詢問』了他們身體里的細(xì)胞，利用的是一種名為『甲基化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分』的手法。

DNA甲基化。一個(gè)不那么友好的術(shù)語(yǔ)，本質(zhì)卻并不難理解→它是一種表觀遺傳修飾。環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)或生存壓力雖然難以改變你身上DNA的原本排列順序，卻會(huì)在DNA上添加或移除微小的化學(xué)基團(tuán)——甲基。不妨將其想象成類似樹木的年輪。你經(jīng)歷的每一次長(zhǎng)期環(huán)境暴露，都會(huì)在特定的基因位點(diǎn)留下特定的化學(xué)印記。通過讀取這些印記，研究人員就能重構(gòu)一個(gè)人曾經(jīng)歷過的長(zhǎng)期的環(huán)境履歷表。

研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)比了31名早發(fā)性結(jié)直腸癌患者（50歲以下）和100名晚發(fā)性患者（70歲以上）的樣本，試圖從這些細(xì)胞年輪中搜尋異常信號(hào)。

ummmm…31對(duì)100？？？如果你平時(shí)在意這個(gè)領(lǐng)域，會(huì)直覺感到樣本量是否有點(diǎn)小？如果有這樣的直覺，這種懷疑本身非常合理?？茖W(xué)的世界里，孤證bully。因此，研究團(tuán)隊(duì)在識(shí)別出初步信號(hào)后，立刻將算法投入到了一個(gè)龐大的多中心驗(yàn)證隊(duì)列中，這個(gè)隊(duì)列包含了9個(gè)完全獨(dú)立的數(shù)據(jù)庫(kù)。

更令人信服的證據(jù)在于：在跨越不同數(shù)據(jù)源的23次交叉驗(yàn)證中，有21次都保持了非常robust的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，證明這些DNA上的年輪并非隨機(jī)巧合，而是難以辯駁的客觀科學(xué)事實(shí)。

翻開『環(huán)境履歷表』，一些預(yù)料中的因素首先浮現(xiàn)，譬如年輕患者的地中海飲食評(píng)分更低、吸煙暴露更高等等。值得注意的是，數(shù)據(jù)還顯示年輕患者的受教育程度普遍更低。在這里，受教育程度充當(dāng)了一種社會(huì)經(jīng)濟(jì)漏斗，意味著更大的生存壓力、更差的居住水質(zhì)、日常吃更多的廉價(jià)加工食品，以及更低的早篩意識(shí)等等。這些社會(huì)學(xué)領(lǐng)域的壓力最終都會(huì)轉(zhuǎn)化成為了DNA上的代謝印記。

但真正震撼的，是一個(gè)反差感強(qiáng)烈的『肥胖悖論』——傳統(tǒng)認(rèn)知里，肥胖是腸癌的頭號(hào)元兇。但數(shù)據(jù)顯示，年輕腸癌患者的肥胖率（BMI > 30）顯著低于老年患者，其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比僅僅0.67。具體到人數(shù)則更直觀：24名有記錄的年輕患者中只有4人肥胖，而老年組則有1/4的人超重。So What? 這說明雖然肥胖依然有害，但導(dǎo)致這一代年輕人腸癌發(fā)病狂飆的首要驅(qū)動(dòng)力，絕非肥胖。在肥胖的背后，必須隱藏著更隱蔽的致癌因素。

當(dāng)研究人員對(duì)14種農(nóng)藥進(jìn)行嚴(yán)苛篩選后，靶心最終鎖定在了一種除草劑上：氯氨吡啶酸（Picloram、毒莠定）。在發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中，它的關(guān)聯(lián)性P值達(dá)到了驚人的0.00044——體內(nèi)毒莠定的暴露印記，令患者在年輕時(shí)（50歲前）提早發(fā)病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)就顯著升高了56%。

為什么偏偏是年輕一代受影響最嚴(yán)重？ 答案在于悲傷的時(shí)間差。毒莠定，是1964年才首次注冊(cè)使用的。對(duì)于70多歲的老年群體而言，在他們細(xì)胞分裂最旺盛、基因組最脆弱的童年和青春期，這個(gè)東東還沒出現(xiàn)在地球上。而對(duì)于50歲以下的年輕人，從胎兒期起，這種物質(zhì)就已通過谷物or肉類殘留滲透進(jìn)日常膳食，鵝且很可能一生都浸泡其中。。。

為了確保結(jié)論的唯一性，研究者調(diào)取了全美94個(gè)縣長(zhǎng)達(dá)21年的數(shù)據(jù)。在剔除了家庭收入、失業(yè)率等7個(gè)社會(huì)經(jīng)濟(jì)變量之后，毒莠定的致癌相關(guān)性依然穩(wěn)如泰山。

那么，除草劑如果真的致癌（這一點(diǎn)還需要不斷研究去最終明確），又是如何做到的？

這里很耐人尋味。毒莠定模擬的是植物生長(zhǎng)激素，不是直接毒死雜草，而是讓你長(zhǎng)個(gè)夠、長(zhǎng)到失控、過度成熟、根部退化直至死亡。而它對(duì)人類其實(shí)并沒有急性毒性，但長(zhǎng)期微量攝入之后可能會(huì)誘發(fā)過度氧化應(yīng)激，仿佛在人體細(xì)胞內(nèi)部不斷縱火→細(xì)胞為在這種環(huán)境里存活，會(huì)被迫啟動(dòng)防御機(jī)制，不斷在DNA上添加甲基化標(biāo)記、給基因組貼上亂七八糟的防火補(bǔ)丁。就是在頻繁穿脫這些防火補(bǔ)丁的過程中，基因的正常調(diào)控開始慢慢亂套。

這種表觀遺傳上的慢慢失控，重塑了致癌的邏輯路徑：

傳統(tǒng)腸癌（晚發(fā)性）： 主要是APC抑癌基因突變，占比高達(dá) 90%。如今爛大街都知道，這個(gè)模式屬于抑癌剎車失靈、典型傳統(tǒng)的致癌機(jī)制敘事。

早發(fā)性腸癌（年輕患者）： APC突變比例僅占 74%。它的核心機(jī)制是 Wnt/beta-catenin 通路被異常激活。人話就是這條通路是指揮細(xì)胞修補(bǔ)和增殖的開關(guān)。由于毒莠定造成的標(biāo)記錯(cuò)誤，這個(gè)本該在修補(bǔ)完成后關(guān)閉的開關(guān)，現(xiàn)在被一直焊死在了開啟位置上、踩死油門→細(xì)胞接收到無(wú)休止分裂的指令，最終導(dǎo)致癌變。

說起來(lái)，這項(xiàng)研究里，研究人員引入了 SBS1這個(gè)概念，可以視作細(xì)胞內(nèi)部分裂次數(shù)的里程表。一輛車的出廠年齡固然重要，實(shí)際上已經(jīng)跑了多少公里其實(shí)更加關(guān)鍵。

以這樣的邏輯看數(shù)據(jù)，會(huì)發(fā)現(xiàn)毒莠定的暴露迫使年輕人的腸道細(xì)胞在短短三四十年內(nèi)，瘋狂跑完了老一輩人需要六七十年才能跑完的致癌里程。即便在統(tǒng)計(jì)模型中剔除真實(shí)的日歷年齡，這種相關(guān)性依然堅(jiān)如磐石?？此颇贻p人的腫瘤，其實(shí)分子層面上已經(jīng)步入暮年。

這也是我寫今晚這篇的根本原因：中國(guó)的公共平臺(tái)上，動(dòng)輒拿年輕人得癌來(lái)吸睛、賺取流量的垃圾內(nèi)容實(shí)在太多了→什么這個(gè)女人40乳腺癌、那個(gè)男的30直腸癌、再一個(gè)女的20多胃癌等等等等，不要熬夜、不要壓力、不要情緒、不要燒烤不要吃肉、不要這個(gè)那個(gè)那個(gè)這個(gè)！

可問題在于，所有這類內(nèi)容在科學(xué)上根本禁不起哪怕第一步的推敲，而且在掩蓋了可能性更大的其他因素（純粹歹運(yùn)或者尚不為人知的隱匿環(huán)境因素）的同時(shí)，還給不幸患癌的人群帶去了武斷且居高臨下、基于道德審判的雙重打擊，非常不像話。很多年來(lái)我一直不遺余力抨擊這種下作的流量模式——確切致癌因素之外不要隨便去評(píng)價(jià)別人的癌癥，尤其是年輕人的癌癥。

科學(xué)和理性，有助于讓人變得更具同理同情心，不是讓人心更軟、情更濃，而是更加擅長(zhǎng)、更加敏銳地發(fā)現(xiàn)自己言行中源于無(wú)知因而毫不自知的冷血。讓我們共勉。