CrystalX：利?深度學(xué)習(xí)打通單晶結(jié)構(gòu)解析“最后?公?”

確定晶體材料的原子結(jié)構(gòu)，是理解物質(zhì)性質(zhì)、驗證化學(xué)合成結(jié)果并推動新材料發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)。長期以來，單晶 X 射線衍射一直是這一任務(wù)中最重要的實(shí)驗手段之一，曾支撐核酸、青霉素、維生素 B12、胰島素等一系列里程碑結(jié)構(gòu)的解析。隨著自動化合成、高通量結(jié)晶和自驅(qū)動實(shí)驗室的發(fā)展，研究人員面對的已不再只是少量“疑難結(jié)構(gòu)”，而是日常產(chǎn)生的大量晶體樣品；結(jié)構(gòu)解析也因此從依賴專家經(jīng)驗的個案工作，逐漸變成限制高通量化學(xué)發(fā)現(xiàn)效率的關(guān)鍵瓶頸?，F(xiàn)有晶體學(xué)軟件已經(jīng)能夠較好地將衍射數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為初始電子密度圖，但如何從粗略電子密度中準(zhǔn)確判斷元素類型、補(bǔ)全氫原子，并形成化學(xué)與晶體學(xué)上合理的全原子模型，仍往往需要晶體學(xué)專家反復(fù)判斷、精修和驗證。

近日，來自上海人工智能實(shí)驗室、上海創(chuàng)智學(xué)院、上海交通大學(xué)的聯(lián)合團(tuán)隊提出了針對這一瓶頸的深度學(xué)習(xí)解決方案 CrystalX，目標(biāo)是用幾何深度學(xué)習(xí)自動完成從粗略電子密度到全原子結(jié)構(gòu)的解析過程，從而將過去需要人工交互完成的結(jié)構(gòu)解釋環(huán)節(jié)壓縮到秒級。

該研究的核心思路，是把晶體結(jié)構(gòu)解析中的“電子密度解釋”問題轉(zhuǎn)化為三維點(diǎn)云上的原子識別問題。傳統(tǒng)流程中，SHELXT 等軟件可以根據(jù) X 射線衍射數(shù)據(jù)完成初步定相，得到初始電子密度峰圖；CrystalX 則接過這一結(jié)果，進(jìn)一步判斷每個電子密度峰對應(yīng)的非氫原子類型，并預(yù)測各重原子應(yīng)連接的氫原子數(shù)量。圖中展示了這一兩階段神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)流程：第一階段由等變 Transformer 建模電子密度峰之間的三維相互作用，生成非氫原子骨架；第二階段則在該骨架上進(jìn)一步建模原子間相互作用，補(bǔ)全氫原子，最終得到全原子結(jié)構(gòu)。

圖：CrystalX架構(gòu)

與簡單依賴電子密度強(qiáng)弱不同，CrystalX 重點(diǎn)學(xué)習(xí)原子之間的幾何關(guān)系，包括距離、角度、二面角以及分子間相互作用。這一點(diǎn)對于區(qū)分 C、N、O、F 等原子序數(shù)接近、電子密度相似的元素尤其關(guān)鍵。針對氫原子，由于其在常規(guī) X 射線電子密度圖中往往不明顯，研究并不直接“尋找”氫原子峰，而是預(yù)測每個非氫原子應(yīng)添加的氫原子數(shù)量；同時，模型還引入晶體對稱性和周期性，在 3.2 ? 范圍內(nèi)考慮分子間鄰近原子，以捕捉氫鍵等環(huán)境信息。研究指出，將分子內(nèi)和分子間相互作用聯(lián)合建模，相比只使用分子內(nèi)信息帶來了超過 7% 的性能提升。

為驗證模型性能，研究團(tuán)隊從 Crystallography Open Database 構(gòu)建了大規(guī)模真實(shí)實(shí)驗數(shù)據(jù)集，包含 51,334 組 X 射線衍射測量數(shù)據(jù)，覆蓋有機(jī)、金屬有機(jī)和無機(jī)晶體，涉及 83 種元素和 86 個空間群。更重要的是，研究采用嚴(yán)格的時間劃分方式：2018 年前發(fā)表的結(jié)構(gòu)用于訓(xùn)練，2018—2024 年發(fā)表的 8,834 個結(jié)構(gòu)作為測試集。這種設(shè)置避免了模型在測試階段“見過”相似結(jié)構(gòu)，更接近真實(shí)部署時面對新化合物的場景。

結(jié)果顯示，CrystalX 在全測試集上對非氫原子的識別準(zhǔn)確率達(dá)到 99.71%，對氫原子的判斷準(zhǔn)確率達(dá)到 99.42%。若按更嚴(yán)格的“結(jié)構(gòu)完整性”標(biāo)準(zhǔn)評估，即一個晶體結(jié)構(gòu)中所有原子都必須判斷正確，CrystalX 對非氫原子的結(jié)構(gòu)級準(zhǔn)確率為 94.17%，對氫原子的結(jié)構(gòu)級準(zhǔn)確率為 91.79%。此外，模型還能輸出較為可靠的預(yù)測概率；利用這一不確定性信息，僅對最不確定的原子進(jìn)行一次候選修正，就能將非氫原子和氫原子的結(jié)構(gòu)級準(zhǔn)確率進(jìn)一步提升至 95.80% 和 94.35%。

在與現(xiàn)有自動化晶體學(xué)工具的基準(zhǔn)比較中，研究選擇了日常工作流中廣泛使用的 Olex2 全自動流程作為主要基線：先由 SHELXT 完成定相和初始非氫原子指認(rèn)，再通過 SHELXL 進(jìn)行精修，并使用 Olex2 的 hadd 命令自動添加氫原子。所有步驟均不引入人工干預(yù)，因此這一設(shè)置能夠較好代表當(dāng)前常規(guī)晶體結(jié)構(gòu)解析中的自動化水平。結(jié)果顯示，在完整 COD 測試集上，SHELXT 對單個非氫原子的識別準(zhǔn)確率達(dá)到 94.81%，但當(dāng)評估標(biāo)準(zhǔn)提升到“整個結(jié)構(gòu)中所有非氫原子均需正確識別”時，其結(jié)構(gòu)級完整性準(zhǔn)確率降至 46.26%。相比之下，CrystalX 將這一指標(biāo)提升至 94.17%，提高 47.91 個百分點(diǎn)，幾乎實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)級準(zhǔn)確率翻倍。差距在更困難的場景中進(jìn)一步放大：在低信噪比數(shù)據(jù)子集中，Olex2 自動流程僅正確解析 2/37 個結(jié)構(gòu)，而 CrystalX 正確解析 24/37 個，其中 22 個可直接通過 checkCIF 的 A/B 類結(jié)構(gòu)檢查；在大結(jié)構(gòu)子集中，Olex2 未能給出任何完全正確的解析結(jié)果，CrystalX 則成功解析 22/43 個結(jié)構(gòu)，其中 20 個可直接通過 checkCIF 的 A/B 類結(jié)構(gòu)檢查。一個特別的例子是，對于多達(dá) 370 個非氫原子的龐大有機(jī)金屬結(jié)構(gòu)，CrystalX 仍然做到了完全正確的秒級自動解析。上述結(jié)果表明，CrystalX 在低質(zhì)量衍射數(shù)據(jù)和大型復(fù)雜結(jié)構(gòu)這兩類傳統(tǒng)自動化流程最容易失效的場景中，仍保持了明顯更強(qiáng)的魯棒性和實(shí)用性。圖中對這些結(jié)果進(jìn)行了匯總。

圖：大規(guī)模真實(shí)實(shí)驗數(shù)據(jù)上的時間外推測試結(jié)果匯總

除大規(guī)模回顧性測試外，研究團(tuán)隊還進(jìn)一步將 CrystalX 接入日常晶體學(xué)實(shí)驗流程，檢驗其在真實(shí)新化合物解析中的可用性。這里的對比對象是代表性的全自動結(jié)構(gòu)解析系統(tǒng) AutoChem（最新版本ac7）。與 COD 等公共數(shù)據(jù)庫上的批量測試不同，AutoChem 的運(yùn)行依賴由 CrysAlisPro 數(shù)據(jù)處理流程導(dǎo)出的儀器與采集設(shè)置等元數(shù)據(jù)；這些信息通常只存在于真實(shí)實(shí)驗產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)包中，而不會隨已發(fā)表 CIF 文件一同保存在公共數(shù)據(jù)庫中。因此，論文無法在 COD 測試集上對 AutoChem 進(jìn)行大規(guī)?；仡櫺栽u估，而是轉(zhuǎn)向更接近實(shí)際部署場景的前瞻性對比實(shí)驗。研究團(tuán)隊選取了兩個新發(fā)現(xiàn)化合物，并通過廣泛文獻(xiàn)檢索補(bǔ)充了一個近期發(fā)表且可運(yùn)行 AutoChem 的案例，比較兩種方法在無人干預(yù)條件下的端到端解析能力。結(jié)果顯示，CrystalX 在三個案例中均完成了正確的全自動結(jié)構(gòu)解析；其中兩個新化合物生成的 CIF 文件沒有 CheckCIF A/B 級警報，并得到晶體學(xué)專家獨(dú)立精修確認(rèn)。相比之下，AutoChem 在多種可用配置下最多只正確解析其中一個結(jié)構(gòu)。速度方面，CrystalX 對兩個新化合物的總運(yùn)行時間約為 15 秒，快于 AutoChem 的 20 至 80 秒以上；在近期文獻(xiàn)案例中，AutoChem 約需 30 秒但仍給出錯誤結(jié)果，而 CrystalX 在更短時間內(nèi)完成了正確解析。這組真實(shí)實(shí)驗對比表明，CrystalX 的優(yōu)勢并不局限于公共數(shù)據(jù)庫上的統(tǒng)計指標(biāo)，而已經(jīng)具備嵌入日常晶體學(xué)工作流、支撐新化合物自動結(jié)構(gòu)解析的實(shí)際部署潛力。

圖：用于真實(shí)實(shí)驗部署，速度和準(zhǔn)確性均超過AutoChem

除了速度和準(zhǔn)確率，論文還關(guān)注模型是否真正學(xué)習(xí)到了有意義的晶體學(xué)規(guī)律。研究團(tuán)隊使用 Attention Rollout 分析等變 Transformer 的注意力分布，并通過 t-SNE 可視化模型中間表征。論文圖 3 顯示，CrystalX 在判斷元素類型時會關(guān)注局部幾何環(huán)境和電子密度峰之間的相互作用；不同元素和不同氫原子類型在表征空間中也形成了相對清晰的聚類。這表明模型并非簡單記憶訓(xùn)練數(shù)據(jù)，而是在一定程度上學(xué)習(xí)到了與化學(xué)環(huán)境相關(guān)的幾何模式。

圖：模型內(nèi)在行為的可視化與可解釋性

一個頗具亮點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)是，CrystalX 還能反向發(fā)現(xiàn)已發(fā)表晶體結(jié)構(gòu)中的人工解釋錯誤。研究團(tuán)隊在測試集中篩查了 1,559 個發(fā)表在 JCR Q1 期刊上的結(jié)構(gòu)，自動過濾出 10 個可疑案例，經(jīng)人工復(fù)核確認(rèn)其中 9 個存在專家解釋錯誤。這些錯誤包括相近電子密度原子的誤判、氫原子位置錯誤以及氫原子缺失。論文圖 4 給出了三個代表性案例，并顯示模型修正后結(jié)構(gòu)的 R1 指標(biāo)有所改善。值得注意的是，部分錯誤并未觸發(fā) CheckCIF 的 A/B 級警報，說明它們可能逃過了常規(guī)驗證和同行評審流程。

圖：揭示頂刊論文中隱藏的解析錯誤

研究也坦誠指出了 CrystalX 當(dāng)前方法的邊界。現(xiàn)階段，CrystalX 主要面向有序晶體結(jié)構(gòu)的常規(guī)全原子解析，尚未覆蓋晶體學(xué)無序這一更復(fù)雜的長尾場景。原因在于，無序結(jié)構(gòu)解析通常不是一次性完成的原子類型判斷或氫原子補(bǔ)全，而是一個圍繞殘余電子密度、占有率、約束與限制、化學(xué)合理性以及驗證反饋不斷循環(huán)的多步過程。對于晶體學(xué)專家來說，處理無序結(jié)構(gòu)更像是在解一道綜合難題：需要不斷提出模型假設(shè)，進(jìn)行精修，觀察殘余電子密度和 CheckCIF 反饋，再據(jù)此修正模型。相比之下，公開晶體數(shù)據(jù)庫通常只保存最終精修后的結(jié)構(gòu)結(jié)果，缺少專家在每一步如何判斷、如何調(diào)整模型以及殘余電子密度如何變化的中間軌跡，因此很難為模型提供處理無序結(jié)構(gòu)所需的逐步監(jiān)督信號。因此，研究暫未將無序結(jié)構(gòu)納入本研究范圍。但作者同時指出，這并不意味著當(dāng)前技術(shù)路線無法拓展至該問題。究其本質(zhì)，無序處理是對殘余電子密度的解釋，因此幾何深度學(xué)習(xí)在這一方法同樣具有較大潛力。另一方面，無序結(jié)構(gòu)解析也有望與當(dāng)前快速發(fā)展的智能體 AI、強(qiáng)化學(xué)習(xí)等技術(shù)深度融合。由于無序解析本身就是一個高度復(fù)雜的求解與決策過程，模型有望在與晶體學(xué)軟件及相關(guān)工具的持續(xù)交互中，逐步學(xué)習(xí)并內(nèi)化晶體學(xué)家在“解釋—精修—驗證”迭代流程中的決策機(jī)制。

總體來看，CrystalX 的意義并不只是為單晶結(jié)構(gòu)解析提供了一個新的深度學(xué)習(xí)工具，更在于它展示了一種區(qū)別于傳統(tǒng)自動化晶體學(xué)流程的新范式：不再主要依賴人工設(shè)計的規(guī)則、經(jīng)驗閾值和啟發(fā)式判斷，而是從大規(guī)模真實(shí)實(shí)驗衍射數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)粗略電子密度與原子結(jié)構(gòu)之間的復(fù)雜幾何關(guān)系，并據(jù)此直接推斷全原子結(jié)構(gòu)。相較于傳統(tǒng)的 rule-based 方法，這一路徑所代表的數(shù)據(jù)驅(qū)動幾何深度學(xué)習(xí)框架展現(xiàn)出深刻的優(yōu)越性。它有望從根本上改變當(dāng)前晶體學(xué)分析對專家交互式操作的高度依賴，進(jìn)而成為自驅(qū)動實(shí)驗室和高通量化學(xué)發(fā)現(xiàn)流程中的關(guān)鍵自動化模塊。

目前，CrystalX 已全面開放并完成多平臺部署。項目代碼已在 GitHub 開源，倉庫地址為：https://github.com/kaipengm2/CrystalX；模型權(quán)重已發(fā)布至 Hugging Face：https://huggingface.co/Kaipengm2/CrystalX。同時，CrystalX 已上線國家高等教育智慧教育平臺（https://higher.smartedu.cn）、Migo 覓果化學(xué)助手（https://migo-chem.intern-ai.org.cn）以及“言普·晶析”（https://crystalx.intern-ai.org.cn），實(shí)現(xiàn)了最小端到端工作流的網(wǎng)頁化部署。此外，CrystalX 可自然接入現(xiàn)有晶體學(xué)軟件生態(tài)，具備良好的可擴(kuò)展性與可集成性，可作為實(shí)用晶體學(xué)工具服務(wù)于實(shí)際結(jié)構(gòu)解析與精修流程。

通訊作者介紹：

李玉強(qiáng)博士，本科畢業(yè)于中南大學(xué)，博士畢業(yè)于武漢大學(xué)，師從陰國印教授?，F(xiàn)任上海人工智能實(shí)驗室AI for Science中心聯(lián)合負(fù)責(zé)人&物質(zhì)科學(xué)團(tuán)隊負(fù)責(zé)人，上海創(chuàng)智學(xué)院全時導(dǎo)師，主要從事人工智能化學(xué)、材料學(xué)、譜學(xué)相關(guān)研究，在上海人工智能實(shí)驗室領(lǐng)導(dǎo)了ChemLLM系列模型的開發(fā)。獲得上海市東方英才計劃青年項目資助，主持新一代人工智能國家科技重大專項課題（面向材料設(shè)計的科研智能方法研究），目前以通訊作者身份在Nature Catalysis、JACS、Angew、CCS Chemistry、科學(xué)通報、ICLR、CVPR、ACL、AAAI等國內(nèi)外頂級化學(xué)期刊和人工智能會議發(fā)表論文20余篇，擔(dān)任《Science Bulletin》、《科學(xué)通報》、《Chinese Chemical Letters》、《MGE Advances》等期刊青年編委。

黃維然博士，現(xiàn)任上海交通大學(xué)計算機(jī)學(xué)院副教授、博導(dǎo)，上海創(chuàng)智學(xué)院全時導(dǎo)師；兼任浦江上海人工智能實(shí)驗室科研顧問。入選2024年“微軟亞洲研究院鑄星計劃”學(xué)者，榮獲2024年ACM上海地區(qū)新星獎。申請人長期深耕人工智能理論與算法的研究，累計發(fā)表論文37篇；獲授權(quán)專利10項，作為主要起草人撰寫團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)1項。主持國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金、上海市“通用人工智能大模型”基礎(chǔ)研究專項，同時承擔(dān)騰訊、字節(jié)、阿里、百度、微軟等頭部企業(yè)的橫向科研合作。

鐘翰森，上海奇算光啟信息技術(shù)有限公司創(chuàng)始人，畢業(yè)于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)，國家級青年人才，從事光子量子計算與人工智能交叉領(lǐng)域研究。在中科大期間，鐘翰森作為第一作者研制出全球首個光量子計算機(jī)"九章"，論文發(fā)表于Science，實(shí)現(xiàn)量子計算優(yōu)越性里程碑，入選"中國十大科技進(jìn)展"。此后，來到上海人工智能實(shí)驗室開展人工智能算法研究，他開發(fā)出人工智能驅(qū)動的裸眼3D顯示算法，相關(guān)成果于Nature發(fā)表；人工智能賦能原子陣列排列，入選美國物理學(xué)會評選年度物理學(xué)10大進(jìn)展。2024年創(chuàng)立奇算光啟公司，瞄準(zhǔn)AI算力革命，研發(fā)高性能光子計算芯片，突破傳統(tǒng)芯片能效瓶頸，為人工智能大模型構(gòu)建全新硬件基座。