警惕！瑞馬唑侖的過敏風險與應對

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瑞馬唑侖相關過敏反應的研究進展

史琪清 魏婉婷 陸智杰

復旦大學附屬閔行醫院（上海市閔行區中心醫院）麻醉科

通信作者：陸智杰

Email: lzjwxyz@163.com

基金項目：國家自然科學基金面上項目（82371241，82171232）；上海市優秀學術帶頭人計劃（22XD1404900）

【摘要】瑞馬唑侖是一種新型超短效苯二氮?類鎮靜藥，具起效快、代謝快及血流動力學穩定等優勢，但瑞馬唑侖會誘導過敏反應，表現為皮疹、喉頭水腫、低血壓甚至過敏性休克，機制涉及免疫球蛋白E(IgE)介導和非IgE介導反應。診斷依賴臨床表現、血清類胰蛋白酶檢測、皮膚試驗及藥物激發試驗。一旦發生過敏反應，應立即停藥并根據具體病情予以腎上腺素、液體復蘇及呼吸支持。臨床應加強術前評估與風險防控，未來研究應聚焦機制解析和高風險人群識別，以提升安全用藥水平。

【關鍵詞】瑞馬唑侖；過敏反應；免疫球蛋白E

瑞馬唑侖是一種近年來新獲批準應用的超短效苯二氮?類鎮靜催眠藥，其化學結構與咪達唑侖相似，但在分子側鏈中引入了羧酸酯基團，使其可被體內組織酯酶，主要為羧酸酯酶1迅速水解為無藥理活性的代謝產物，從而具備快速代謝和清除的特點［1-3］。瑞馬唑侖靜脈注射后可迅速達到有效血藥濃度，并在停藥后較快恢復意識，具有起效迅速、作用時間短及對呼吸循環影響較小等優勢，已廣泛應用于胃腸鏡檢查、門診手術及全身麻醉的誘導與維持［4-7］。然而，瑞馬唑侖會誘導過敏反應，部分可進展為嚴重甚至危及生命的過敏性休克。因此，深入了解瑞馬唑侖相關過敏反應的流行病學特點、病理機制、臨床表現及診斷與救治策略，對于規范臨床用藥、保障患者安全具有重要意義。

流行病學特征和病理機制

流行病學特征目前尚無大規模流行病學數據明確瑞馬唑侖相關過敏反應的發生率，根據一項回顧性研究［8］匯總6 740例接受瑞馬唑侖治療的患者中，有10例出現明確的過敏反應，故推算發生率約為 0.15%。由于圍術期多種藥物同時使用、缺乏系統監測機制，瑞馬唑侖相關過敏反應的真實發生率可能被低估。

病理機制瑞馬唑侖相關過敏反應可能涉及多種免疫機制，主要包括免疫球蛋白E（immunoglobulin E， IgE）介導的Ⅰ型超敏反應和非IgE介導的過敏反應。

（1）IgE介導的Ⅰ型超敏反應。在IgE介導的通路中，瑞馬唑侖或其代謝產物作為外源抗原，首先被抗原提呈細胞攝取并加工為小肽片段，通過主要組織相容性復合物Ⅱ類提呈給輔助性T細胞（Th2）。隨后，在IL-4和IL-13等細胞因子的刺激下，Th2細胞促進B細胞活化并發生同種型轉換，產生特異性IgE抗體。這些IgE抗體可結合于肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的高親和力IgE受體，使機體處于致敏狀態。再次接觸瑞馬唑侖時，抗原與IgE結合并交聯高親和力IgE受體，激活細胞內信號通路，誘導組胺、白三烯、前列腺素等炎性介質釋放，從而引發典型的速發型過敏反應，如皮疹、喉頭水腫、支氣管痙攣和低血壓等［9-10］。瑞馬唑侖與咪達唑侖在結構上具有高度相似性，可能存在交叉致敏現象。患者在使用咪達唑侖無不良反應的背景下，于首次使用瑞馬唑侖時出現典型過敏反應，提示潛在的分子交叉反應風險［11］。

（2）非IgE介導的過敏反應。瑞馬唑侖可能通過非特異性激活肥大細胞，引發非IgE依賴的過敏樣反應。注射用瑞馬唑侖制劑常以右旋糖酐40作為穩定劑，該輔料本身有可能誘發非免疫介導型全身過敏反應［12-14］。該類反應可能涉及右旋糖酐直接作用于肥大細胞膜或通過激活補體系統，誘導細胞脫顆粒及炎性介質釋放。Mas相關G蛋白耦聯受體X2是肥大細胞快速激活的重要靶點，不少藥物可通過該受體誘導組胺等介質釋放，與典型Ⅰ型過敏反應表現相似，但不依賴IgE抗體［15-17］。臨床上，這類反應的癥狀（如皮疹、低血壓、支氣管痙攣等）與IgE介導的過敏非常相似，但皮膚點刺試驗或皮內試驗通常呈陰性，但是并不表明無過敏，而可能是由于IgG免疫復合物或補體介導的非IgE機制所致，這類途徑在圍術期快速反應中也具有重要意義。國產甲苯磺酸瑞馬唑侖以甘氨酸為輔料，尚無相關過敏報告，提示其配方成分可能降低其致敏風險［18］。雖然大多數非IgE介導反應較輕，但在肥大細胞增多癥患者或伴有特定免疫基礎病者中，也可能誘發嚴重甚至致命的過敏樣反應［19］。

臨床表現與診斷標準

臨床表現瑞馬唑侖相關過敏反應的臨床表現具有高度異質性，可累及多個系統，常在用藥后數分鐘內迅速出現。皮膚癥狀最為常見，包括潮紅、瘙癢、蕁麻疹、面部及四肢紅斑等；呼吸系統癥狀表現為喉頭水腫、支氣管痙攣、咳嗽、喘息或呼吸困難，嚴重時可出現氣道阻塞，危及生命［20］。心血管系統反應如低血壓、心動過速、甚至循環衰竭亦時有報道，部分患者需緊急使用升壓藥物甚至心肺復蘇［21-22］。此外，部分患者可出現胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛等。

診斷標準臨床診斷首先依賴典型癥狀的快速識別，尤其是在靜脈注射瑞馬唑侖后數分鐘內出現的多系統反應，應高度警惕藥物相關過敏。實驗室檢查是輔助診斷的重要手段，其中血清類胰蛋白酶水平升高可提示肥大細胞脫顆粒。建議在過敏反應發生后30～90 min內采集血樣檢測急性期峰值，并在癥狀完全緩解后24 h以上再次采集基線水平，以提高診斷的可靠性。根據國際共識推薦，若急性期血清類胰蛋白酶水平超過基線值的（1.2 × 基線值+2） μg/L，則提示肥大細胞活化反應。組胺濃度檢測亦可作為補充指標，但因其半衰期較短（約15～30 min），檢測窗口期受限，臨床應用受到一定限制。

為明確致敏藥物，應在事件發生后至少4周進行皮膚測試，包括皮膚點刺試驗及皮內試驗。需注意，注射用苯磺酸瑞馬唑侖中的右旋糖酐40可能通過非IgE機制誘發反應，此類反應在皮膚測試中可能呈陰性，因此皮膚試驗陰性不能完全排除過敏風險。若皮膚試驗結果陰性或不確定，且臨床強烈懷疑與瑞馬唑侖相關，可考慮在具備充分搶救條件的環境下開展藥物激發試驗，該試驗被國際共識認為是確診藥物過敏的“金標準”［23］。

術中或圍術期麻醉狀態可能掩蓋部分典型過敏表現，如意識改變、主訴缺失等，增加了識別的難度。因此，麻醉科醫師應熟悉其潛在表現，具備快速識別和診斷的能力，以保障患者安全。

治療方案與預防

急救處理方案一旦懷疑患者發生瑞馬唑侖相關過敏反應，應立即中止瑞馬唑侖的使用，并迅速啟動標準化的急救流程。首要任務是保障氣道通暢與充分氧合。若患者出現喉頭水腫、氣促、氧飽和度下降或發紺，應立即給予高流量氧氣吸入，必要時進行輔助通氣，嚴重者應盡早實施氣管插管，預防氣道完全阻塞。循環支持同樣關鍵。對于出現低血壓的患者，應迅速靜脈輸注等滲晶體液進行容量復蘇，必要時可聯合使用膠體液。在液體復蘇效果不佳時，應及時使用血管活性藥物以維持有效灌注壓。其中，腎上腺素是治療過敏反應的一線藥物，其通過激動α及β腎上腺素能受體，可有效緩解支氣管痙攣、增強心肌收縮力、收縮血管及提升血壓［24］。推薦肌肉注射或靜脈緩慢推注，根據患者體重及病情調整劑量。若出現心臟停搏，應立即進行高級生命支持措施，包括胸外按壓、腎上腺素靜脈推注及心電監護［20］。

初步穩定生命體征后，應立即給予抗過敏藥物，包括H1受體拮抗劑（如苯海拉明）及H2受體拮抗劑（如雷尼替丁），以緩解皮膚瘙癢、蕁麻疹及胃腸道癥狀［25-26］。糖皮質激素（如地塞米松、甲潑尼龍）可用于抑制延遲性過敏反應及減少復發風險，盡管其起效較慢，仍可作為輔助治療的重要組成部分［11，27-28］。

在急救過程中，應持續監測患者生命體征（HR、BP、SpO2、RR）、尿量和意識狀態，動態評估病情變化并及時調整治療策略。為進一步明確診斷，建議在癥狀發作后2 h內采集血樣檢測血清類胰蛋白酶和組胺水平，并在24 h后再次采樣作為基線比較。記錄用藥順序、劑量、發作時間與癥狀表現，并保存可疑藥品包裝，以備后續過敏源分析。對于高風險患者或病情進展迅速者，推薦轉入監護病房持續觀察。瑞馬唑侖相關過敏反應的急救處理需遵循“早識別、快停藥、強支持、重復蘇”的原則，麻醉及圍術期團隊應具備高度警覺性與熟練的應急反應能力，以最大程度保障患者安全。

長期管理與預防對于曾發生瑞馬唑侖相關過敏反應的患者，規范的長期管理措施對于防止復發及確保今后醫療安全至關重要。首先，應在患者電子病歷及紙質病歷中明確標注對瑞馬唑侖過敏，并在出院時向患者及家屬詳細告知過敏信息及潛在風險，提醒其今后就診時主動告知醫務人員。若患者有苯二氮類藥物交叉過敏的可能性，應一并記錄，避免其他同類藥物使用。

在術前評估階段，對于有藥物過敏史或高風險人群（如既往使用咪達唑侖、右旋糖酐或其他鎮靜藥物出現過敏反應的患者），應進行充分的過敏風險評估。必要時可考慮開展皮膚試驗或藥物激發試驗，以明確個體是否對瑞馬唑侖或其輔料（如右旋糖酐40）存在致敏風險。皮膚試驗可能無法檢測非IgE介導的反應，因此應結合既往臨床表現和其他檢測指標進行綜合判斷。

在臨床應用中，對于初次使用瑞馬唑侖的患者，特別是基礎疾病較多或有過敏體質者，建議減慢藥物注射速度并密切監測用藥初期反應［29］。一旦出現不適癥狀，應立即中止用藥并啟動急救流程。同時，應加強麻醉科及相關科室醫務人員的培訓，提升對瑞馬唑侖過敏反應的識別、處理與報告能力，建立院內藥品不良反應報告機制，及時收集和反饋相關信息，以完善本單位風險防控體系［30］。

小 結

瑞馬唑侖雖具有良好的臨床鎮靜特性，但其潛在過敏風險不容忽視。在流行病學研究方面，可開展多中心、大樣本前瞻性研究，明確其在不同人群、手術類型及劑量方案下的過敏反應發生率與危險因素，以為個體化風險評估提供科學依據。在機制研究方面，從分子與細胞水平解析瑞馬唑侖相關IgE及非IgE介導過敏反應的核心通路，探討其與藥物結構、載體成分（如右旋糖酐40）及患者免疫背景之間的相互作用，進一步明確交叉致敏現象的生化基礎。在診斷手段方面，應探索更具敏感性與特異性的體外檢測方法，結合蛋白質組學、代謝組學等前沿技術，篩選潛在的生物標志物，以提升早期診斷準確率并降低對藥物激發試驗的依賴。在預防與干預策略方面，加強臨床警覺與圍術期監測，嘗試構建基于臨床特征與遺傳信息的預測模型，用于識別高風險人群，同時開發具有更低致敏潛力的新型制劑載體或替代藥物。未來可以聚焦于機制闡明、風險預測與精準防控三大領域，以期實現更安全、個體化的鎮靜管理，推動麻醉藥物的合理使用與發展。

參考文獻略。

DOI:10.12089/jca.2026.03.016