Nat Commun |?李敏團(tuán)隊(duì)揭示棕櫚酸驅(qū)動(dòng)百日咳鮑特氏菌高毒力流行株炎癥增強(qiáng)機(jī)制

百日咳（ W hooping cough ）是由 百日咳鮑特氏菌（ Bordetella pertussis ） 引起的高度傳染性呼吸道疾病。盡管全球疫苗接種率已超過(guò) 80% ，近年來(lái)百日咳仍在多個(gè)國(guó)家出現(xiàn)明顯回升，尤其在高疫苗覆蓋人群中持續(xù)傳播【1】。這一現(xiàn)象提示，除免疫保護(hù)減弱外，病原體自身進(jìn)化可能在疾病復(fù)燃中發(fā)揮重要作用【2】。近年來(lái)，我國(guó)逐漸出現(xiàn)一類(lèi)優(yōu)勢(shì)流行株 —— ptxP3 型大環(huán)內(nèi)酯耐藥 MT28 譜系，該譜系在多地暴發(fā)中占據(jù)主導(dǎo)地位【3】，但其流行優(yōu)勢(shì)的分子機(jī)制尚不清楚。

2026 年 4 月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 附屬仁濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科李敏團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 發(fā)表研究論文，題為 Released palmitic acid–mediated TLR4/NF- κB activation enhances the virulence of Bordetella pertussis MT28 lineage 的研究論文。 該研究結(jié)合流行病學(xué)、組學(xué)分析與動(dòng)物模型，系統(tǒng)揭示了MT28譜系的致病優(yōu)勢(shì)來(lái)源，并首次提出：百日咳鮑特氏菌通過(guò)釋放棕櫚酸（palmitic acid, PA）激活宿主TLR4/NF-κB炎癥通路，從而增強(qiáng)毒力和炎癥反應(yīng)。

研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì) 2024–2025 年超過(guò) 1.3 萬(wàn)例疑似百日咳患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn) 百日咳鮑特氏菌 陽(yáng)性率達(dá) 12.63% ，其中約 60% 的病例集中于 6–18 歲兒童和青少年，且絕大多數(shù)患者曾接種 百日咳 疫苗。進(jìn)一步分離獲得的臨床 菌株均 屬于 ptxP3 大環(huán)內(nèi)酯耐藥 MT28 譜系。結(jié)合既往研究中 MT28 譜系近年來(lái)在中國(guó)多地及海外病例中的持續(xù)檢出，提示當(dāng)前百日咳流行可能已進(jìn)入 “ 高疫苗覆蓋背景下新型優(yōu)勢(shì)譜系擴(kuò)張 ” 的階段。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)比較了 MT28 與歷史流行譜系的生物學(xué)表型。結(jié)果顯示， MT28 菌株在體外具有更強(qiáng)的生物 被 膜形成能力、上皮細(xì)胞侵襲能力 以及促炎因子 誘導(dǎo)能力，可顯著誘導(dǎo) TNF-α 、 IL-1β 和 IL-6 等炎癥因子表達(dá)。在小鼠感染模型中， MT28 感染表現(xiàn)出更高的呼吸道定植能力、更明顯的肺部炎癥損傷、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)以及更顯著的咳嗽頻率和持續(xù)時(shí)間，說(shuō)明該譜系不僅具有流行優(yōu)勢(shì)，也呈現(xiàn)出更強(qiáng)的炎癥誘導(dǎo)和致病潛能。

為解析 MT28 誘導(dǎo) 炎癥反應(yīng) 增強(qiáng) 的分子基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)展 轉(zhuǎn)錄組 和脂質(zhì)靶向 代謝組 學(xué)分析。除了 ptxA 、 fhaB 、 tcfA 和 bvgA 等 百日咳鮑特氏菌 經(jīng)典毒力相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)， MT28 菌株中脂肪酸合成相關(guān)基因上調(diào)，而脂肪酸降解相關(guān)基因下調(diào)，提示其可能存在脂質(zhì)代謝重編程。功能實(shí)驗(yàn)顯示， 百日咳鮑特氏菌 培養(yǎng)上 清能夠 強(qiáng)烈誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞 的 炎癥反應(yīng)，而中和游離脂肪酸后，該炎癥反應(yīng)明顯減弱，表明細(xì)菌釋放的游離脂肪酸是驅(qū)動(dòng)炎癥增強(qiáng)的重要介質(zhì)。

進(jìn)一步的脂質(zhì)組學(xué)篩選和 LC-MS 定量分析將棕櫚酸（ PA ）鎖定為 MT28 譜系中顯著富集的關(guān)鍵脂質(zhì)分子。外源性 PA 可直接誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，并進(jìn)一步增強(qiáng)不同 百日咳鮑特氏菌 菌株誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。機(jī)制研究表明， PA 可激活 宿主 巨噬細(xì)胞 TLR4/MyD88/NF- κB 信號(hào)通路；使用 TLR4 抑制劑后， PA 或 百日咳鮑特氏菌 誘導(dǎo)的炎癥因子表達(dá)顯著下降。在 TLR4 缺失小鼠中， MT28 感染誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和組織損傷明顯減輕，而細(xì)菌負(fù)荷并未發(fā)生顯著變化，提示該通路主要參與炎癥放大，而非直接調(diào)控細(xì)菌定植。

綜上，該研究揭示了百日咳鮑特氏菌優(yōu)勢(shì)流行MT28譜系通過(guò)釋放棕櫚酸激活TLR4/NF-κB炎癥通路，從而增強(qiáng)宿主炎癥反應(yīng)和致病表型的新機(jī)制。該發(fā)現(xiàn)提出了“細(xì)菌代謝產(chǎn)物驅(qū)動(dòng)毒力增強(qiáng)”的新視角，說(shuō)明病原體進(jìn)化不僅體現(xiàn)在毒力基因或耐藥突變層面，也可能通過(guò)代謝重編程改變其與宿主免疫系統(tǒng)的互作方式，為理解百日咳復(fù)燃機(jī)制及探索新的抗感染干預(yù)策略提供了重要依據(jù)。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 / 上海交通大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué) 技術(shù)學(xué) 院 博士研究生 李雙雙、復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院陳明亮為文章共同第一作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院魏慕 筠 博士 、何磊 副 研究員和李敏教授為文章共同通訊作者。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院兒科、寧波杭州灣醫(yī)院等單位對(duì)本研究提供了重要支持； SCIEX 中國(guó)分析儀器貿(mào)易有限公司（上海）的黃超 工程師 提供了專(zhuān)業(yè)技術(shù)支持。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-72213-1

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Liu, Y., Yu, D., Wang, K. & Ye, Q. Global resurgence of pertussis: a perspective from China.J. Infect.89, 106289 (2024).

2. Bart, M. J. et al. Global population structure and evolution of Bordetella pertussis and their relationship with vaccination.mBio5, 1–13 (2014).

3. Pertussis upsurge, age shift and vaccine escape post-COVID-19 caused by ptxP3 macrolide-resistant Bordetella pertussis MT28 clone in China.Clin.Microbiol. Infect.30, 1439–1446 (2024).

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