治老年癡呆新藥20年第一款，為什么大部分人高興不起來

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20年，快20年了。

在這么長的時間里， FDA沒有批準過任何一款治療阿爾茨海默癥的藥物，也就老年癡呆癥。直到3天前，這個記錄才被打破，FDA給勃健研發的抗癡呆新藥duhelm開了綠燈，有條件上市。

在這20年中：

• 美國每年都有幾百萬老年癡呆病人在掙扎；

  
  

• 每年的治療，護理總費用超過兩千億美元；

  
  

• 據估計美國嬰兒潮期間出生的老人在85歲之后有一半機會患癡呆癥；

  
  

• 老人癡呆后完全失去自理能力后必須住老人院請人全職看護，每月費用高達5000美元，很多人要破產；

  
  

• 預計到2050年，老年癡呆給社會帶來的費用是每年一萬億美元；

面對如此之大的醫療缺口，FDA幾天前批的這個藥卻讓絕大部分業內人士皺起了眉頭，為什么？

主要是這個藥的效果太差。

勃健的這個藥Aduhelm，在兩年前就掀起過波瀾。他們有兩個晚期Phase 3臨床試驗，都在中期分析（Interim Analysis）中被宣判了死刑，因為根據初步的有效率數據看，最后成功的可能性太小了，所以宣布終止試驗。

可是萬萬想不到的是，后來當他們把在中期分析中沒有涵蓋的一些新數據加上，并重新分析一番之后，病人的認知記憶計分的改善就神奇地達到了統計學的顯著性，于是勃健的領導發表聲明說原來的中期分析的統計決定做錯了，推倒不算。他們根據最終的結果推出結論是藥物有效，提交FDA審批。

但是這個藥效是非常的不明顯，在總分數為18點的記憶認知測試中，藥物治療組引發的改善甚至小于1， 真不知道這個統計顯著是如何達到的。更何況這個藥物有高達40%的痛苦的腦水腫率，而且在同時報道的一個同等劑量的試驗中，勃健連這一點微弱的有效率都沒有看到。

所以我對勃健高層出爾反爾的決定一點都不感冒，在我看來，把對一個療效存疑的藥物的錯誤決定歸罪于“統計分析搞錯了”，是一種不負責任的甩鍋行為，當然在這個時代，在醫藥和公共衛生領域中的甩鍋現象是再普遍不過的了。

我的這個觀點也和FDA的專家委員會的意見是一致的。在去年FDA就這個藥舉行的獨立專家評審會上，十一個專家有十人投票否決這個藥。剩下的那個投的票也不是贊成，而是“不確定”。

我們知道，新冠疫苗的緊急授權也是獨立專家委員會推薦的。可以想象一下，假如他們10比1投票反對，我們還敢接種嗎？

從FDA過去的實踐看，他們一般是尊重獨立專家組的意見的，僅僅是在個別的時候會拋棄多數派的意見，而遵從票數接近的少數派的意見。但是這一次是完全拋棄了所有專家組的意見。也難怪有兩位專家為此憤而辭職了：既然毫不尊重我們的意見，那我們何必賴在這里當擺設？

專家們憤怒的另一個原因是FDA的出爾反爾，因為FDA曾經對他們保證說，他們的決定將主要取決于病人認知功能的改善，而不是所謂的基于“biomarker”之上的“代替性”終點，surrogate endpoint。

這個所謂的取代終點是制藥業的一個術語，它指的是病理上的功能性改變的觀測，有的時候非常耗時耗力，所以藥效有時可以用相對客觀而簡單的指標來代替。比如在癌癥上，藥物有效率的金標準是生存率是否提高，但是這要求把病人一直追蹤到死亡，可能是一個耗時數年的過程；相反地，如果檢測腫瘤病灶的縮小，就可能在幾個月內看到變化。所以腫塊體積就是生存期的取代終點。

在阿爾茨海默病領域，認知能力改善是一個長期的過程，所以業內人士發明的一個快速的取代終點是：淀粉樣蛋白（beta-amyloid）積累的變化。

不要小看這個beta-amyloid, 這個分子迄今為止依然在老年癡呆病理之謎中扮演一個中心角色。

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我們可以把時間倒推回到一百多年前的德國神經科大夫阿爾茨海默先生。他曾經對一位51歲失智后去世的婦女進行尸檢，她名叫Auguste Deter。在死者的大腦中他驚訝地發現了在死者腦神經元之間存在很一種很粘稠的淀粉樣的成分，以及絲狀纖維的纏繞。這是歷史上第一次對早老年癡呆患者進行的病理上的確定。所以Auguste Deter成為歷史上第一個被確診的老年癡呆患者，這種病被它的發現者的名字命名：阿爾茨海默癥（AD）。

第一位確診的早老型癡呆患者Auguste Deter

所以中文有句老話形容老人糊涂了說腦子就象一鍋漿糊。還真是很形象的。

在之后快一百年的醫學和生物科學研究中，人們逐漸認為正是這種蛋白質的變性，沉淀，積累和纏繞毒死了神經元，造成了病人認知能力的喪失。

到了1984年，隨著生化技術的突飛猛進，人們第一次鑒定并純化了這種淀粉樣蛋白的成分，測定了其基因序列，把它名命為beta-amyloid。

那么如何證明這個beta-amyloid的變性和積累就是早老性癡呆癥的禍根呢？

在阿爾茨海默醫生確認老年癡呆大腦的病理特征的30多年前，他的一位叫科赫的同胞發現了當時的不治之癥肺結核的病原，結核菌，并提出了確立傳染病和病原因果關系的科赫原則四步驟：1）能從病患身上觀測到該種病原的存在和富集；2）能夠從宿主身上分離純化到該病原；3）把該病原引入健康個體會造成疾病；4）從引發的疾病體上能繼續分離到該病原。

如果讓我們把這個淀粉樣蛋白，beta-amyloid，比喻成誘發老年癡呆的“病原”的話，它能在病人大腦中發現，并且在體外分離純化，也就是說科赫法則的前兩條都符合了。那么后兩條呢？

淀粉樣蛋白在老年癡呆患者腦切片中的染色

突破性進展在1987年出現，科學家發現了編碼淀粉樣蛋白前體的基因APP， 它的一些突變會造成家族性遺傳的早老性癡呆癥，占老年癡呆總比例的5%。如果借用一個在當前新冠朔和實驗室泄露調查中紅火的詞兒的話，這就是異常淀粉樣蛋白誘發老年癡呆的“smoking gun”，這大概是科學史上被引用最為廣泛的文獻之一。

更有甚者，1991年，硅谷一家火熱的生物技術公司Athena把人類淀粉樣蛋白的突變體基因引入了小鼠，果然，小鼠的腦子變成了近似于漿糊，它們也健忘癡呆了。于是科赫四原則成立，beta-amyloid，淀粉樣蛋白是老年癡呆的罪魁禍首幾乎成為實錘。

當時腦科學界對攻克老年癡呆病的前景幾乎是一片喜氣洋洋，覺得它們只要找到消除淀粉樣蛋白積累的那個鑰匙就可以了。

只是誰也想不到30年之后，這個領域依然是一片漆黑。

本文的題首詩，“十年一覺揚州夢，贏得青樓薄姓名”，正是用來暗喻老年癡呆癥中的這個淀粉樣蛋白假說，這是一個龐雜的理論體系，它的兩個中心角色一個是beta-amyloid，另一個是tau，但是萬變不離其蹤，其對老年癡呆治療的核心指導意義就是清除腦部的淀粉樣蛋白沉積。這個理論在阿爾茨海默領域統治了30年，也讓醫患和家屬滿懷期望等待了30年，遠遠超過了“十年一覺揚州夢” 。任何挑戰這一經典理論的其他學說都會面臨經費短缺，公司不買賬的困境。

只是，如此一個在理論上和動物模型中都能漂亮地自圓其說的框架，卻在人體的實踐中屢屢碰壁，各大公司生產了非常多的結構功能都非常出色的大小分子，甚至可以消除小鼠腦內的蛋白結斑，改善它們的認知，但是無一在減緩甚至逆轉病人認知能力減退上有任何功用。藥廠人員眼看一個又一個針對淀粉樣蛋白的大小分子在嚴格的臨床試驗中紛紛倒下，也開始對這個原本不容挑戰的理論產生了懷疑：難道一切都是一場煙云一場虛幻？

很多學者開始認為，淀粉樣蛋白的沉積并非是腦退化的根源，而只是一個癥狀而已。那么僅僅攻擊癥狀的藥物是注定要失敗的；當年火的一塌糊涂的，做出第一個老年癡呆小鼠的Athena Neurosciences，也慢慢不知所蹤了。

淀粉樣蛋白假說的名聲在藥廠真是越來越“薄”了。

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當前勃健的Aduhelm也難逃這個命運，它在人體中清除淀粉樣蛋白的效果還是不錯的，用PET掃描病人大腦（正電子發射計算機斷層掃描）能看到30%毒蛋白斑塊沉積的降低，但是這個漂亮的生物學指標（biomarker）卻并沒有換來很顯著的認知能力的改善。

如前所述，淀粉樣蛋白沉積只是一個“取代”終點，它本來是不能代替認知能力改善這個臨床標準的。但是幾十年拿不出新藥的困境也許讓FDA太頭疼了，于是他們出爾反爾，在功能性認知指標非常存疑的情況下，主要依據該藥清除淀粉樣蛋白的能力而開了綠燈，也就激怒了它自己的獨立專家委員會。

FDA批準的消息傳開后，勃健的股票漲瘋了。也許有的人困惑，因為這個藥療效太差，很多醫生已經明確表態不愿開這個處方，而且這個FDA的批準是有條件的：如果在日后的確認性試驗中無法看到切實療效，藥物將被下架。

但是投資人并沒有錯。勃健是很聰明的：

• 藥物定價機構原先的看法是，如此低效的藥物價格每年不該超過幾千塊，但是公司拿出的報價是五萬多一年；

• FDA給勃健的條件很優厚，本來他們的試驗僅僅測試了藥物在中輕癥病人中的效果，但是FDA允許把這個藥開給晚期病人；

• 在這個階段的病人家屬肯定是饑不擇食死馬當活馬醫，只要有合適的保險肯定會要求用藥。面對如此廣大的市場，勃健的這個藥在5年后預期銷售可能接近50億美元，這是加在醫保上的一筆沉重負擔；

• 更有甚者，鑒于人類求穩避險的本性，Aduhelm的上市會降低病人參加其他風險性更高的臨床試驗的意愿，反而可能拖這個領域的后腿。

• 至于FDA給勃健戴的這個有條件上市的緊箍咒，對有經驗的藥廠來說更是不在話下的。因為老年癡呆藥試驗是出了名的耗時長，比一般的腫瘤試驗還長。勃健完全有能力把后續的確認試驗設計到8 - 10年，那么在最終判決出來之前的這10年里，它還是可以充分享受到從Aduhelm而來的豐厚銷售回報。

有如此之多的弊端，有如此之多的罵名，那么FDA到底在想些什么呢？我猜想FDA想得也許比一般的股評家和藥評家還要遠。

他們的目光也許真在10年之后。

設想一下，十年之后，人類擁有的將是上萬幾十萬上百萬早中晚各種病程病人用藥后的數據，他們腦CT掃描的淀粉樣蛋白沉積的斑塊，他們認知能力和病理淀粉蛋白之間的統計學關聯。如果淀粉樣蛋白假說果真是一個虛妄和彎路的話，被誤導了30年的腦科學界需要一個如此昂貴和痛苦的了斷，才能從頭開始，給正確的理論讓路。

我的預計是，丑媳婦終要見公婆，這個藥很可能最終證明是打水一場空，但是，那些為了這么一線希望而背上沉重經濟負擔甚至傾家蕩產，藥物無效而經歷嚴重副作用甚至送命的不幸病人呢？如果淀粉樣蛋白的假說是錯誤的，如果我們把它比喻成在攻克阿爾茨海默病征途上必須炸掉的一座碉堡的話，這些病人就如同堵槍眼的黃繼光了，他們犧牲了，受益的將是全人類。

當然，或許現實會更美好一點。

STAT醫藥新聞網報道了一個叫Jeff Borghoff的病人，他才57歲，但是已經和阿爾茨海默病奮斗了六年了。他從2018就參與了勃健的這個試驗，服藥后的自我體驗似乎記憶認知有所提高。他對該藥的上市是非常贊成的，盡管自知Aduhelm對他記憶的挽留最終將很短暫，但是他看到小女兒在談婚論嫁，大女兒在考慮要孩子。他在努力地為家人產生記憶，這個記憶最終將在他退化的腦細胞中消失，但是卻會長留在下一代的腦海中，并隨著語言和文字代代往下傳，最終消失在歷史的塵埃之中。

絕大部分人弄不清人類存在的意義，所以很多人皈依宗教。但對Jeff Borghoff來說，人死如燈滅，不變的只有記憶，停留在所愛之人的腦電波之中。

我們研發的藥物就是保留這種記憶，這也是人類存在的基本意義。

（圖片來自網絡）

參考資料：

https://www.statnews.com/2021/06/07/fda-grants-historic-approval-to-alzheimers-drug-designed-to-slow-cognitive-decline/

https://www.fiercebiotech.com/biotech/biogen-resurrects-aducanumab-arguing-expanded-dataset-supports-fda-filing-alzheimer-s

https://www.statnews.com/2019/06/25/alzheimers-cabal-thwarted-progress-toward-cure/

https://www.statnews.com/2021/06/07/fda-grants-historic-approval-to-alzheimers-drug-designed-to-slow-cognitive-decline/

END

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