科學(xué)家研發(fā)新化療方法可以在輸注過程中監(jiān)測患者以維持最佳效果

當(dāng)癌癥患者接受化療時(shí)，大多數(shù)藥物的劑量是根據(jù)患者的體表面積計(jì)算的。這是通過將患者的身高和體重代入 1916 年的方程式來估算的，該方程式僅根據(jù) 9 名患者的數(shù)據(jù)制定。

這種簡單的劑量沒有考慮其他因素，可能導(dǎo)致患者接受過多或過少的藥物。因此，一些患者可能會經(jīng)歷可避免的毒性或從他們接受的化療中獲益不足。

為了使化療劑量更加準(zhǔn)確，麻省理工學(xué)院的工程師提出了一種替代方法，可以根據(jù)患者的情況個(gè)性化劑量。他們的系統(tǒng)測量患者系統(tǒng)中的藥物量，并將這些測量結(jié)果輸入控制器，控制器可以相應(yīng)地調(diào)整輸注速度。

這種方法可以幫助補(bǔ)償藥物藥代動(dòng)力學(xué)的差異，這些差異是由身體成分、基因組成、化療引起的藥物代謝器官毒性、與正在服用的其他藥物和食物的相互作用以及負(fù)責(zé)分解的酶的晝夜節(jié)律波動(dòng)引起的。研究人員說，減少化療藥物。

麻省理工學(xué)院機(jī)械工程副教授喬瓦尼·特拉維索 (Giovanni Traverso) 表示：“我們相信，認(rèn)識到我們對藥物代謝方式的理解取得了進(jìn)展，并應(yīng)用工程工具來促進(jìn)個(gè)性化劑量，可以幫助改變許多藥物的安全性和有效性。”布萊根婦女醫(yī)院的胃腸病學(xué)家，也是該研究的資深作者。

麻省理工學(xué)院的研究生 Louis DeRidder 是該論文的主要作者，該論文今天發(fā)表在《Med》雜志上。

持續(xù)監(jiān)控

在這項(xiàng)研究中，研究人員重點(diǎn)研究了一種名為 5-氟尿嘧啶的藥物，該藥物用于治療結(jié)直腸癌等。該藥物通常在 46 小時(shí)內(nèi)輸注，劑量是根據(jù)患者身高和體重的公式確定的，該公式給出了估計(jì)的體表面積。

然而，這種方法沒有考慮到可能影響藥物在體內(nèi)傳播方式的身體成分差異，也沒有考慮到影響藥物代謝方式的遺傳變異。如果存在過多的藥物，這些差異可能會導(dǎo)致有害的副作用。如果沒有足夠的藥物循環(huán)，它可能無法按預(yù)期殺死腫瘤。

“具有相同體表面積的人可能有非常不同的身高和體重，可能有非常不同的肌肉質(zhì)量或遺傳，但只要插入這個(gè)方程的身高和體重給出相同的體表面積，他們的劑量是相同的， ”哈佛-麻省理工學(xué)院健康科學(xué)與技術(shù)項(xiàng)目醫(yī)學(xué)工程和醫(yī)學(xué)物理項(xiàng)目的博士生 DeRidder 說道。

另一個(gè)可以在任何特定時(shí)間改變血流中藥物量的因素是一種稱為二氫嘧啶脫氫酶 (DPD) 的酶的晝夜節(jié)律波動(dòng)，該酶可分解 5-氟尿嘧啶。與體內(nèi)許多其他酶一樣，DPD 的表達(dá)受到晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)。因此，DPD 對 5-FU 的降解不是恒定的，而是根據(jù)一天中的時(shí)間而變化。這些晝夜節(jié)律可能導(dǎo)致輸注過程中患者血流中 5-氟尿嘧啶含量的十倍波動(dòng)。

“通過使用體表面積來計(jì)算化療劑量，我們知道兩個(gè)人在 5-氟尿嘧啶化療中可能會產(chǎn)生截然不同的毒性。觀察一名患者，他們可能會經(jīng)歷毒性最小的治療周期，然后經(jīng)歷毒性嚴(yán)重的周期。患者從一個(gè)周期到下一個(gè)周期的化療代謝方式發(fā)生了一些變化，我們過時(shí)的劑量未能捕捉到這種變化，因此患者遭受痛苦。”嘗試抵消化療藥代動(dòng)力學(xué)變異性的一種方法是一種稱為治療藥物監(jiān)測的策略，其中患者在一個(gè)治療周期結(jié)束時(shí)提供血液樣本。分析該樣品的藥物濃度后，如果需要，可以在下一個(gè)周期開始時(shí)調(diào)整劑量（對于 5-氟尿嘧啶通常是兩周后）。這種方法已被證明可以為患者帶來更好的結(jié)果，但它并未廣泛用于 5-氟尿嘧啶等化療。

麻省理工學(xué)院的研究人員希望開發(fā)一種類似類型的監(jiān)測，但以一種自動(dòng)化的方式進(jìn)行，并實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)藥物個(gè)性化，這可以為患者帶來更好的結(jié)果。在他們的“閉環(huán)”系統(tǒng)中，可以持續(xù)監(jiān)測藥物濃度，并且該信息用于自動(dòng)調(diào)整化療藥物的輸注速率并將劑量保持在目標(biāo)范圍內(nèi)。這種閉環(huán)系統(tǒng)能夠以考慮藥物代謝酶水平的晝夜節(jié)律變化以及自上次治療以來患者藥代動(dòng)力學(xué)的任何變化的方式實(shí)現(xiàn)藥物劑量的個(gè)性化，例如化療引起的毒性代謝藥物的器官。

他們設(shè)計(jì)的新系統(tǒng)被稱為 CLAUDIA（閉環(huán)自動(dòng)藥物輸注調(diào)節(jié)器），每個(gè)步驟都使用市售設(shè)備。每五分鐘采集一次血樣并快速準(zhǔn)備用于分析。測量血液中 5-氟尿嘧啶的濃度并與目標(biāo)范圍進(jìn)行比較。目標(biāo)濃度和測量濃度之間的差異被輸入控制算法，然后在必要時(shí)調(diào)整輸注速率，以將劑量保持在藥物有效且無毒的濃度范圍內(nèi)。“我們開發(fā)的是一個(gè)系統(tǒng)，您可以不斷測量藥物濃度并相應(yīng)地調(diào)整輸注速度，以將藥物濃度保持在治療窗口內(nèi)，”DeRidder 說。

快速調(diào)整

在動(dòng)物試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，使用 CLAUDIA，他們可以在 45% 左右的時(shí)間內(nèi)將體內(nèi)循環(huán)的藥物量保持在目標(biāo)范圍內(nèi)。平均而言，接受不含 CLAUDIA 化療的動(dòng)物體內(nèi)藥物水平只有 13% 的時(shí)間保持在目標(biāo)范圍內(nèi)。在這項(xiàng)研究中，研究人員沒有對藥物水平的有效性進(jìn)行任何測試，但將濃度保持在目標(biāo)窗口內(nèi)被認(rèn)為會帶來更好的結(jié)果和更低的毒性。

即使研究人員施用抑制 DPD 酶的藥物，CLAUDIA 也能夠?qū)?5-氟尿嘧啶的劑量保持在目標(biāo)范圍內(nèi)。在沒有持續(xù)監(jiān)測和調(diào)整的情況下接受這種抑制劑的動(dòng)物中，5-氟尿嘧啶的水平增加了多達(dá)八倍。

在這次演示中，研究人員使用現(xiàn)成的設(shè)備手動(dòng)執(zhí)行該過程的每個(gè)步驟，但他們現(xiàn)在計(jì)劃致力于使每個(gè)步驟自動(dòng)化，以便可以在沒有任何人為干預(yù)的情況下完成監(jiān)測和劑量調(diào)整。為了測量藥物濃度，研究人員使用了高效液相色譜質(zhì)譜法 (HPLC-MS)，這種技術(shù)可用于檢測幾乎任何類型的藥物。

“我們預(yù)見到，未來我們能夠?qū)?CLAUDIA 用于任何具有正確藥代動(dòng)力學(xué)特性并可通過 HPLC-MS 檢測的藥物，從而實(shí)現(xiàn)許多不同藥物的個(gè)性化劑量，”DeRidder 說。