江蘇
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IL-21簡介
IL-21是一個在2000年首次被發現的細胞因子，其結構由四個α螺旋束組成。
在來源上，IL-21主要由NKT細胞、Tfh細胞和Th17細胞分泌，其他淋巴細胞也可分泌，但是水平較低。
IL-21受體由一個IL-21受體（IL-21R）亞基和一個常見細胞因子受體γ鏈（γc）的異二聚體，γc也是IL-2、IL-4、IL-7、IL-9 和IL-15的共享受體。
γc的突變會導致X連鎖嚴重聯合免疫缺陷病（XSCID），這是一種以T細胞和NK細胞數量急劇減少為特征的疾病，是由IL-7和IL-15信號缺陷引起的。
患者的B細胞可以正常發育，但沒有功能，因為IL-21對B細胞的功能至關重要。
功能性IL-21受體在淋巴系細胞中廣泛表達，因此IL-21可對多種淋巴細胞、髓細胞和上皮細胞的增殖、存活、分化和功能產生影響。
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IL-21的信號通路
IL-21和受體結合后，會激活JAK1和JAK3，從而允許STAT蛋白（主要是STAT3，也包括STAT1和STAT5）的募集和磷酸化。這些STAT蛋白隨后二聚化，進入細胞核并激活目標基因的轉錄。
IL-21與IL-21R的結合還可激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷酸肌醇 3-激酶 （PI3K）通路。
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IL-21對免疫細胞的影響
IL-21對體液反應的調節
IL-21對在B細胞抗體的產生起重要作用。可通過誘導類別轉換來誘導 IgG1和IgG3的產生。IL-21單獨不會誘導B細胞IgE產生，但會顯著增強IL-4對IgE的誘導。
在體外，IL-21和B細胞受體（BCR）信號組合可直接誘導幼稚B細胞分化為漿細胞。
IL-21對DC細胞的抑制作用
IL-21對粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）誘導的DC細胞的激活和成熟具有抑制作用，通過STAT3和BIM依賴機制有效誘導傳統DC的凋亡。
GM-CSF主要激活STAT5而不是STAT3，抑制BIM的誘導，阻斷IL-21介導的DC凋亡。因此，IL-21和GM-CSF表現出交叉調節DC數量的作用。
IL-21對CD4+ T亞群的影響
Th17細胞可以誘發致病性炎癥反應。Th17細胞可分泌IL-21，IL-21誘導Th17細胞主要調節因子RORγt的表達，進一步穩定和擴大細胞群。。
濾泡T細胞（Tfh）主要存在于B細胞濾泡中，對生發中心B細胞的發育非常重要。大多Tfh細胞表達CXCR5、ICOS和PD1，并分泌高水平IL-21，同時IL-21也上調Tfh的核心轉錄因子BCL-6和MAF45。
生發中心在沒有IL-21信號情況下，產生的B細胞壽命短，且重鏈可變區體細胞突變少，表明IL-21在親和力成熟中具有重要作用。
IL-21對Treg細胞起到抑制作用.IL-21和IL-6敲除小鼠的Treg數量均升高，這歸因于在沒有IL-21或IL-6情況下，TGF-β信號刺激Treg細胞產生。也有研究表明，IL-21在1型Treg （Tr1 ）的 發育中發揮作用，Tr1 對效應 T 細胞表現出抑制特性。
IL-21對CD8+ T 細胞的影響
IL-21不是CD8+ T細胞發育所必需，單獨使用IL-21對CD8+ T細胞增殖影響很小，但與IL-7或IL-15一起具有很強協同作用，可誘導增殖和IFNγ 產生。
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IL-21和疾病的關系
IL-21表達失調與多種自免有關，包括克羅恩病、乳糜瀉和關節炎 。IL-21 在克羅恩病患者中濃度較高，阻斷這些患者IL-21/IL-21R信號可導致粘膜淋巴細胞分泌的IFN-γ減少。
IL-21在銀屑病患者皮膚中的表達增加，疾病評分與產生 IL-21 的 CD4 T 細胞和 Th17 細胞的頻率正相關。
另外，在SLE患者表達IL-21的CD4 T細胞和CD8 T細胞的百分比顯著增加。最近的研究表明，IL-21 可有效擴增 SLE 患者獨特 CD11chiT-bet+ B 細胞，并將這些細胞分化為自身反應性漿細胞。
在腫瘤方面，體外研究表明，IL-21與IL-15 協同作用，可顯著增強記憶和初始表型 CD8 T 細胞的增殖，同時增加 IFN-γ的產生，IL-21 與 IL-15 聯合體內給藥不僅增加了抗原特異性 CD8 T 細胞的數量，而且在促進黑色素瘤腫瘤消退顯示出協同作用 。
IL-21與氟達拉濱或利妥昔單抗聯合使用增強了慢性 B 型淋巴細胞白血病 、濾泡性淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤的直接細胞殺傷作用。
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靶向IL-21的藥物
鑒于IL-21在疾病發生中的重要作用，已成為各種免疫療法藥物開發的靶點。
這個靶點的重要性體現在相關的藥物的多種形式，涉及單克隆抗體、融合蛋白、肽、免疫細胞因子和溶瘤病毒等，適應癥涵蓋自身免疫疾病到腫瘤。
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