Science子刊：王榮福團隊開發新型CAR-T細胞，更安全、更有效、更持久

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細胞療法在血液類癌癥中已產生令人矚目的臨床療效，證明了這種合成 T 細胞信號受體是產生治療性抗腫瘤免疫的一種有前景的方法。盡管 CAR-T 細胞療法在血液類癌癥中取得了巨大成功，但約 30%-50% 的患者在 CAR-T 細胞治療后 1 年會出現疾病復發。此外，CAR-T 細胞療法常引起嚴重毒性，主要包括由血清中高濃度炎癥細胞因子觸發的細胞因子釋放綜合征和神經毒性。

鑒于 T 細胞的持久性與 CAR-T 細胞療法的療效和長期癌癥消退密切相關，開發改善或延長 T 細胞持久性的策略，對于 T 細胞免疫療法至關重要。T 細胞的持久性依賴于幾個關鍵因素——包括干細胞樣記憶 T 細胞的百分比、T 細胞的體內增殖能力以及對抗 T 細胞耗竭的能力。

2025 年 12 月 10 日，南加州大學王榮福教授團隊（柳鑫博士為論文第一作者）在 Science 子刊Science Translational Medicine上發表了題為： ZAP327 signaling domain–driven chimeric antigen receptor generates robust and long-term antitumor immunity in mouse models 的研究論文。

該研究開發了一種ZAP327 信號結構域驅動的新型 CAR 結構，基于這種 CAR 結構的 CAR-T 細胞療法顯著降低了細胞因子釋放、減少了 T 細胞耗竭，在小鼠模型中產生強大且持久的抗腫瘤免疫反應。這代表了 CAR-T 細胞療法的有前景的改進方向。

當前的 CAR 結構通常包含四個主要組成部分：一個抗原結合域、一個鉸鏈區和跨膜結構域、一個胞內共刺激結構域、以及一個 T 細胞信號轉導結構域。

CAR 的抗腫瘤免疫活性可通過其信號轉導結構域進行調控，這些結構域包括共刺激結構域和核心的 T 細胞受體信號轉導結構域。在源自不同蛋白（例如 CD28、4-1BB、OX40、CD40、ICOS 和 CD27）的眾多共刺激信號結構域中，CD28和4-1BB是 CAR 結構中最常用的兩種。盡管多種含有 CD28 和 4-1BB 的 CAR-T 細胞產品具有治療效果，但它們在細胞增殖、殺傷能力、代謝狀態和持久性方面表現出顯著差異。

最近的幾項研究表明，通過篩選源自其他信號分子的信號結構域庫，可以識別出先前未知的共刺激組合（用以替換 CD28 和/或 4-1BB 信號結構域），從而能夠生成具有更強細胞毒性作用和更長 T 細胞持久性的下一代 CAR 結構。

在這項新研究中，研究團隊報道了構建具有 ZAP70 來源信號結構域（ZAP70 激酶域的截短形式——ZAP327）的 CAR 結構，該結構域通過增強體內 T 細胞持久性來提升治療性抗腫瘤活性。

與傳統 CAR-T 細胞相比，ZAP327驅動的 CAR-T 細胞減少了細胞因子釋放和 T 細胞耗竭標志物的表達，但保持相似或更好的對腫瘤細胞的細胞溶解活性。

ZAP327 CAR 結構中的共刺激結構域是必需的，它們提供了跨膜結構域和 ZAP327 激酶結構域之間的間隔，以實現最佳的激酶結構折疊和功能以及共刺激信號傳導。此外，ZAP327 驅動的 CAR-T 細胞在治療性抗腫瘤免疫方面優于傳統及幾種近期改進的 CAR-T 細胞，特別是在抗原低表達腫瘤模型中。在小鼠實驗中，其顯著延長了生存期，并在實體瘤模型中表現出色。這不僅為 CAR-T 細胞治療后血液類癌癥的復發提供解決方案，更為實體瘤的 CAR-T 細胞療法鋪平了道路。

從機制上來說，研究團隊發現，ZAP327 結構域能夠調低 TCR 信號，增加干細胞樣記憶 T 細胞（Tscm）庫，并通過利用氧化磷酸化途徑表現出與記憶 T 細胞相關的代謝特征。

這些結果突顯了 ZAP327 驅動的 CAR-T 細胞的治療潛力，可克服當前 CAR-T 細胞療法的局限性，并增強抗腫瘤 T 細胞反應在實體瘤中的效力和持久性。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adz0529