增肌減脂最強(qiáng)者誕生

ActRII成為增肌減脂最強(qiáng)通路。

單藥減掉的體重100%來自于脂肪，肌肉不掉反而增加2.5%；與司美格魯肽聯(lián)用，72周減重22.1%，92.8%來自于脂肪，肌肉只損失2.9%。

這是萬眾矚目的禮來Bimagrumab（ActRIIA/B單抗），在2025 ADA年會(huì)上讀出的逆天數(shù)據(jù)。對(duì)于ActRII通路具有雙重意義：一是成藥性得到驗(yàn)證；二是超級(jí)商業(yè)價(jià)值得到驗(yàn)證，與GLP-1類藥物聯(lián)用既可達(dá)到頂級(jí)的肌肉保護(hù)作用，又能達(dá)到頂級(jí)的減重效果。

ActRII增肌減脂藥物，當(dāng)前全球范圍除Bimagrumab外，僅有來凱醫(yī)藥LAE102（ActRIIA單抗）處于臨床階段。從此次LAE102在ADA大會(huì)公布的數(shù)據(jù)看，相比Bimagrumab，LAE102優(yōu)勢(shì)在于安全性更優(yōu)，無腹瀉報(bào)告；給藥方式更優(yōu)，可以皮下注射，更易于與GLP-1類藥物聯(lián)用。

Bimagrumab、LAE102作為ActRII通路項(xiàng)目，彼此關(guān)系是共存大于競(jìng)爭(zhēng)，互相強(qiáng)化邏輯。全球增肌減脂項(xiàng)目總體稀缺，供不應(yīng)求，而MNC配置需求較大，減重賽道不僅有諾和諾德與禮來雙巨頭，默沙東、羅氏、安進(jìn)、阿斯利康與再生元也在快速布局。

LAE102成為BD大熱門。

01

GLP-1最佳搭檔

“增肌減脂+代謝修復(fù)”是高質(zhì)量減重下一階段的新標(biāo)準(zhǔn)。

ActRII是在脂肪和肌肉細(xì)胞中都表達(dá)的激活素受體，ActRII受體激活可引發(fā)脂肪堆積和肌肉萎縮。通過阻斷該通路，有望在促進(jìn)脂肪代謝的同時(shí)，改善肌肉組成。

Bimagrumab BELIEVE試驗(yàn)共招募約500名參與者，以大樣本數(shù)據(jù)驗(yàn)證ActRII作用機(jī)制。

-Bimagrumab單藥，受試者72周減重10.8%，減掉的體重全部來自脂肪，且瘦體重增加2.5%；

-Bimagrumab+司美格魯肽聯(lián)合治療，受試者在72周后體重平均降低22.1%，媲美替爾泊肽最高劑量72周減重22.5%的效果，減掉的體重92.8%來自于脂肪，肌肉損失僅2.9%。

聯(lián)合治療還帶來全面獲益，內(nèi)臟脂肪減少58.2%，腰圍縮減21.7cm，炎癥標(biāo)志物hsCRP降低83.4%，脂聯(lián)素提升33.4μg/mL，舒張壓、HbA1c和甘油三酯下降，以上指標(biāo)改善均顯著優(yōu)于Bimagrumab或司美格魯肽單藥。

這些都體現(xiàn)出GLP-1+ActRII協(xié)同增效的作用，在增強(qiáng)減重效果的同時(shí)，也改善代謝、保留瘦體重。

在備受關(guān)注的安全性方面，Bimagrumab常見不良反應(yīng)包括肌肉痙攣、腹瀉、痤瘡。

禮來應(yīng)該是對(duì)ActRII通路比較滿意，將推進(jìn)Bimagrumab與自家減重明星藥物替爾泊肽的II期臨床試驗(yàn)。

ActRII通路“減肥肉不減瘦肉”的長處，可與同類藥物一戰(zhàn)。Scholar Rock研發(fā)的Apitegromab是一種靶向Myostatin（肌肉生長抑制素）前體的抗體藥物，其與替爾泊肽聯(lián)用，24周減重12.3%，減掉的體重85%來自脂肪，15%來自瘦體重流失；再生元trevogrumab（靶向Myostatin抗體）與司美格魯肽聯(lián)用，減掉的體重17%來自瘦體重流失。

ActRII增肌減脂藥物有望成為GLP-1類藥物最佳搭檔，分享千億美元級(jí)增量紅利。GLP-1類藥物2024年全球銷售額超500億美元，據(jù)Jefferies等平臺(tái)數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)2031年GLP-1類藥物全球銷售規(guī)模有望超1500億美元。

02

LAE102價(jià)值上升

請(qǐng)注意一個(gè)彩蛋，來凱醫(yī)藥科研團(tuán)隊(duì)深耕ActRII通路，有超過20年的Know-How經(jīng)驗(yàn)，可望后來居上。

回到那個(gè)老問題：禮來在以19億美元收購全球進(jìn)度第一的Bimagrumab（ActRIIA/B單抗）之后，又出錢出力為全球進(jìn)度第二的LAE102（ActRIIA單抗）做I期臨床，難道ActRIIA/B雙靶點(diǎn)還不如ActRIIA單靶點(diǎn)？

現(xiàn)在，這個(gè)問題接近于有答案了。

據(jù)新藥研發(fā)科學(xué)家梁貴柏博士去年8月的一篇分析，沒有進(jìn)一步臨床數(shù)據(jù)說明兩個(gè)受體亞型（ActRIIA/B）之間是如何協(xié)調(diào)工作，以及分別拮抗這兩個(gè)受體亞型對(duì)療效和不良反應(yīng)的影響，要想找到這兩個(gè)亞型之間最為理想的協(xié)同工作狀態(tài)，光有一個(gè)雙靶點(diǎn)抗體是做不到的，必須有高特異性的單靶點(diǎn)藥物進(jìn)行不同組合的優(yōu)化研究。

來凱醫(yī)藥的組合拳策略——布局3款A(yù)ctRII靶向藥物，包括LAE102（ActRIIA單抗）、LAE103（ActRIIB單抗）、LAE123（一種針對(duì)ActRIIA/IIB的單克隆抗體），通過多種靈活組合，完全有可能獲得干預(yù)這個(gè)調(diào)控回路更優(yōu)的療效與安全比，還有可能擴(kuò)展到其他更多的疾病適應(yīng)癥，比如肌肉缺少適應(yīng)癥、以及其他重疾。

據(jù)來凱醫(yī)藥在2025 ADA年會(huì)上公布的增肌減脂療法臨床前研究結(jié)果，在小鼠模型中，單獨(dú)使用LAE102可顯著誘導(dǎo)肌肉增長并減少脂肪量，而LAE103效果較弱。值得注意的是，當(dāng)LAE102與LAE103聯(lián)用時(shí)，觀察到對(duì)增肌減脂的協(xié)同效應(yīng)，其最大效果與ActRIIA-IIB單抗LAE123相當(dāng)。

這表明ActRIIA是小鼠肌肉增長和脂肪減少的主要調(diào)控靶點(diǎn)，LAE102作為一種具有良好安全性特征并能保護(hù)肌肉的體重管理療法顯示出巨大潛力，LAE123則可用于治療需要完全抑制ActRIIA/IIB雙靶點(diǎn)的疾病，如脊髓性肌萎縮癥。

事實(shí)上，在2025 ADA年會(huì)上，LAE102讀出首次人體研究數(shù)據(jù)，支持其具有更優(yōu)的安全性，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件(SAE)，也沒有因不良事件(TEAE)而終止治療；大多數(shù)TEAE為輕度的實(shí)驗(yàn)室檢查異常，無臨床癥狀且無需醫(yī)療干預(yù)；無腹瀉病例報(bào)告。

在副作用較小的同時(shí)，LAE102還顯示出強(qiáng)勁且持續(xù)的靶點(diǎn)抑制：單次靜脈注射或皮下注射LAE102后24小時(shí)內(nèi)，激活素A（Activin A）顯著增加；高劑量組（8 mg/kg IV組、16 mg/kg IV組和8 mg/kg SC組）單次給藥后可升高激活素A水平2-3倍，長達(dá)28天，表明持續(xù)的通路阻斷作用。

這是另外一個(gè)彩蛋，意味著LAE102有開發(fā)超長效月制劑的潛力。

來凱醫(yī)藥與禮來合作的LAE102美國I期臨床試驗(yàn)已完成首位受試者給藥，現(xiàn)正在全速推進(jìn)中，計(jì)劃于2025年9月完成主要研究階段，屆時(shí)數(shù)據(jù)讀出值得期待。

Bimagrumab驚艷的療效數(shù)據(jù)，點(diǎn)亮ActRII通路，在ADA年會(huì)之后，中國創(chuàng)新資產(chǎn)LAE102的潛在價(jià)值更可高看一眼。

在更優(yōu)安全性和給藥方式的加持下，LAE102有望躋身GLP-1聯(lián)合療法優(yōu)選，成為解決減重治療中肌肉流失問題的突破性方案。