Nature：挑戰實體瘤，CAR-T新突破來了

↑關注[博雅生命公眾號]，最新消息不錯過~

↑點亮星標 獲取更多精彩內容~

來源：醫藥魔方Pro

CAR-T細胞療法治療惡性血液腫瘤患者取得了顯著成功，但對實體瘤患者的療效有限，主要原因在于實體瘤中的免疫抑制微環境、腫瘤抗原異質性、CAR-T的長期持續性不足以及CAR-T難以浸潤到腫瘤內部等。

為了克服這些障礙，分泌促炎細胞因子(如IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、Flt3L、IFNγ)的“裝甲”CAR-T細胞已經被開發出來。然而，促炎細胞因子的外周表達可導致毒性，因此限制了“裝甲”CAR-T細胞的臨床應用。為解決這一問題，科學家們在探索如何限制“裝甲因子”只在腫瘤部位表達。

近日，來自澳大利亞Peter MacCallum癌癥中心的一個科學家團隊在Nature雜志發表了題為 “Rewiring endogenous genes in CAR T cells for tumour-restricted payload delivery”的突破性成果。研究人員利用基因工程技術（CRISPR敲入策略），實現了促炎細胞因子僅在腫瘤部位表達，為實體瘤CAR-T治療帶來了新的突破。

NR4A2/IL-12工程改造T細胞表現出增強的促炎表型，有效促進宿主抗腫瘤免疫（來源：Nature）

這是通過利用一種叫做啟動子的天然“開關”來實現的。研究者們鑒定出了NR4A2和RGS16兩種啟動子，支持促炎因子的腫瘤靶向表達（遞送）。研究進一步證明，分別通過NR4A2或RGS16啟動子表達IL-12或IL-2可產生強大的治療反應，而沒有任何明顯的毒性跡象。研究人員將基于這些發現開發的智能CAR-T細胞命名為“Precision Guided Munition (PGM) CAR T-cells”。

CRISPR工程改造人CAR-T細胞的治療效果和臨床適用性（來源：Nature）

“PGM CAR T細胞現在能夠將免疫激活分子直接遞送到腫瘤中，而不影響健康組織，避免了先前療法常見的毒副作用。” 論文共同通訊作者Paul Beavis說道，“我們鑒定出了兩個關鍵的啟動子，它們主要在腫瘤中的CAR-T細胞中活躍。通過使用CRISPR，我們可以在這些啟動子的控制下插入強大的細胞因子基因，如IL-12和IL-2，從而導致局部和有效的抗癌免疫反應。”

研究人員在乳腺癌、結腸癌和卵巢癌等多種癌癥模型中測試了這項新技術，結果令人振奮，治愈率接近100%。

共同領導該研究的Phil Darcy教授表示：“由于我們開發的系統允許免疫反應定位于腫瘤微環境，我們看到毒性更小，這應該會導致更安全的治療。在動物模型中，這種靶向性策略改善了腫瘤控制和長期生存，即使在引入人類癌癥的模型中也是如此。”

總結來說，該研究代表了CAR-T細胞療法在治療乳腺癌等實體瘤方面邁出了重要一步。據悉，該團隊目前正在探索PGM CAR-T細胞治療多發性骨髓瘤和/或實體瘤的首次人體試驗。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-025-09212-7

[2]https://www.petermac.org/about-us/news-and-events/news/details/finding-a-way-to-fight-solid-tumour-cancers-with-car-t-cell-therapy

聲明

1.本文系原創，可留言申請授權，任何形式未經授權的轉載，本主體保留投訴及追責權利。

2.本文旨在分享科普知識，進行學術交流，或傳遞行業前沿進展，不作為官方立場，不構成任何價值判斷，不作為相關醫療指導或用藥建議，無任何廣告目的，非進行產品販賣，僅供讀者參考。

3.本賬號原創文章可能包含購買的版權圖片，轉載請謹慎。

4.本賬號轉載的圖文視頻等內容若涉及版權等問題，請聯系我們及時處理刪除。