重磅！全球首發KRAS G12V mRNA癌癥疫苗聯合PD-1挑戰胰腺癌、肺癌

一位86歲高齡的胰腺癌患者和一位69歲的肺癌患者，在傳統治療無望之際，接受了一種革命性的mRNA癌癥疫苗治療，腫瘤病灶竟顯著消退。

隨著眾多mRNA新冠疫苗在控制全球疫情方面發揮巨大作用，mRNA技術也在全球引起越來越多的關注，其應用領域不僅限于傳染病，還擴展到癌癥、罕見遺傳病等更廣泛的領域。

全球mRNA治療市場正迅速擴張，2024年市場規模已超過196.8億美元，預計到2034年將達到426.4億美元。短短幾年內，國內外眾多mRNA腫瘤疫苗陸續進入臨床階段，覆蓋了鼻咽癌、肺癌、黑色素瘤、消化道腫瘤、腦瘤等主要癌種。這些創新療法正從實驗室走向臨床，為癌癥患者帶來新的希望。

圖源攝圖網（已獲授權）

40年困局：KRAS為何被稱為“不可成藥”的癌癥惡魔？

KRAS是實體瘤中最常見的癌基因之一，大約30%的腫瘤都存在KRAS突變，包括90%的胰腺癌，30%~40%的結腸癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向藥卻寥寥無幾，KRAS一度成為無藥可用的最難突變。就在2025年，曾經被稱為“不可成藥”靶點的KRAS，如今已迎來全面突破！

為什么這么難對付？KRAS蛋白表面光滑，缺乏傳統小分子藥物易于結合的“口袋”。更棘手的是，KRAS突變亞型多樣，其中G12V在胰腺癌中約占10%，在腸癌中約占9%，此前沒有任何針對性藥物獲批上市。

KRAS在實體腫瘤中的突變頻率極高，但是目前針對KRAS突變的藥物開發以及效果遠遠不夠。在幾種主要的KRAS突變中，KRAS G12V與亞洲人群中出現頻率極高的HLA-A11：01具有最強的結合親和力和穩定性，可見，相當一部分亞洲患者可以從這個療法中獲益。目前全球已有四款KRAS抑制劑獲批，但都針對G12C突變亞型，對于KRAS G12V突變，臨床上一直缺乏有效治療方案。

腫瘤病灶顯著消退！mRNA疫苗聯合PD-1挑戰胰腺癌、肺癌

2024年6月24日，由我國知名醫療團隊在國際醫學頂刊《Cell Research》發表了報道了mRNA腫瘤疫苗研究新進展：在全球范圍內首次報道針對KRAS G12V單靶點的mRNA腫瘤疫苗在實體腫瘤中的治療效果，為傳統治療無法耐受或者耐藥的晚期腫瘤患者帶來新希望。

此前國外已經有研究證明多靶點個性化mRNA腫瘤疫苗安全性和初步療效，以及術后患者的個性化mRNA腫瘤疫苗應用，證實了mRNA作為實體瘤有效免疫療法的潛力。

研究人員報告了KRAS G12V是HLA-A*11:01型患者很好的新抗原候選者，針對KRAS G12V的單一新抗原mRNA疫苗和PD-1抑制劑pembrolizumab聯合在兩名終末期癌癥患者中誘導腫瘤縮小。

值得一提的是，這款mRNA癌癥疫苗的創新之處在于，他們開發的是針對單一固定靶點的mRNA疫苗。與需要復雜的生物信息學預測和漫長生產時間的多靶點個性化mRNA疫苗相比，這種疫苗對終末期患者尤其有意義，因為他們的治療時間窗口非常有限。

HCC 的有前途的免疫療法。

絕處逢生：兩位晚期癌癥患者的生命轉機

當86歲的陳奶奶（化名）因梗阻性黃疸就醫時，被確診為局部晚期胰腺癌。考慮到她的高齡和身體狀況，醫生判斷無法進行手術和化療等傳統治療。半年來，她反復出現膽道梗阻，多次接受ERCP置入膽道支架。

在腫瘤進展、傳統治療手段用盡的情況下，她接受了三個周期的KRAS G12V mRNA疫苗聯合PD-1抑制劑治療。結果令人震驚：隨訪檢查顯示她的胰頭病灶明顯消退，達到了部分緩解的標準（病灶消退30%以上），生活質量也大幅提高。

幾乎同時，69歲的張先生（化名）在體檢中發現肺結節，最終確診為晚期非小細胞肺癌。他先接受了六個周期的化療聯合免疫治療（帕博利珠單抗+白蛋白結合型紫杉醇+奈達鉑），但腫瘤產生了明顯的耐藥性，還出現了嚴重的不良反應。

停止化療后，他接受了9個周期的mRNA疫苗聯合PD-1抑制劑治療。結果同樣令人鼓舞：右肺病灶基本消失，左肺病灶和縱隔淋巴結明顯消退，評效達到部分緩解，且沒有明顯不良反應。

這兩例成功治療案例，點燃了全球KRAS G12V突變癌癥患者的希望之光。

腫瘤病灶完全消失，mRNA疫苗讓胰腺癌患者無癌生存3年！

一部分mRNA腫瘤疫苗能夠治療癌癥，而有些mRNA疫苗則能夠起到預防癌癥復發、延長患者生存期的作用。在近期一項關于胰腺導管腺癌 (PDAC)采用cevumeran疫苗輔助治療的臨床研究中，16例手術切除的PDAC患者接受了順序輔助治療——atezolizumab、cevumeran和mFOLFIRINOX化療。

50%（8/16）的患者檢測顯示誘導出新抗原特異性T細胞。經過中位3年的隨訪，獲得新抗原特異性免疫反應患者的無復發生存期（RFS）顯著長于無疫苗激發免疫反應的患者。獲得免疫反應組中位RFS尚未達到，未獲得免疫反應組中位RFS為13.4個月。

6人半年后無癌生存！死亡風險降低86%！新型疫苗兼具治療與防復發

在2023年的癌癥免疫治療學會年會（SITC）上，一款治療型KRAS突變癌癥疫苗ELI-002用于治療經局部治療后仍殘留癌細胞的高復發風險胰腺癌和結腸癌患者，在1期臨床試驗中表現良好，不僅激發了患者的免疫反應，還達到了良好的預防復發的效果。

入組的20例胰腺癌患者和5例結腸癌患者，均為經過手術+化療組合療法（其中7例還接受放射治療）后，經檢測腫瘤標志物或ctDNA顯示仍有殘留癌癥的高復發風險患者。這些患者在試驗中接受了ELI-002疫苗治療，最多者接種了10劑疫苗。

進行6個月的疫苗治療后，77%的患者腫瘤標志物減少，其中6例患者達到了無癌狀態，治愈率為24%，其中包括3例胰腺癌和3例結直腸癌患者。

長期隨訪顯示，在接受了疫苗增強針后的患者中，75%的人保持了記憶T細胞。值得一提的是，這款疫苗對于針對KRAS突變具有強大的開發潛力。

截圖源于BMJ官網

根據醫學文獻所報道，突變型KRAS癌癥患者，特別是胰腺癌和結直腸癌患者，在標準手術和化療后檢測到腫瘤DNA或蛋白質生物標志物時，預后較差，治療選擇有限。基于此背景，研究人員嘗試從免疫系統入手，而非KRAS靶點，研究出一款名為ELI-002的疫苗。

2024年1月12日，Elicio Therapeutics公司宣布，其在研療法ELI-002 7P作為攜帶KRAS突變的胰腺導管腺癌（PDAC）輔助治療的2期臨床試驗AMPLIFY-7P已經完成首位患者給藥。而且研究團隊將ELI-002的Ⅰ期AMPLIFY-201試驗結果同步發表在《Nature Medicine》雜志上。

ELI-002以患者的淋巴結為靶向，試圖破壞可能產生新腫瘤的突變DNA，并訓練免疫系統的T細胞識別和消除這些KRAS突變，主要針對的是KRAS G12D和KRAS G12R兩種突變。

此次公布的研究結果顯示：

84%的患者（21/25）觀察到KRAS突變體特異性T細胞應答，其中59%表現出CD4陽性和CD8陽性T細胞應答。

84%的患者（21/25）觀察到腫瘤生物標志物應答，6/25患者（24%；3例胰腺癌，3例結直腸癌）實現生物標志物清除。

在中位隨訪8.5個月后，這25例患者的中位無復發生存期（RFS）為16.33個月。

此次研究還同時發現，T細胞應答水平高于中位數值的患者的疾病進展或死亡風險降低了86%。

在安全性方面，24%的患者接種疫苗后出現了疲勞癥狀，12%的患者出現了肌肉酸痛。但所有患者都未出現嚴重副作用，也沒有任何患者因副作用而減少疫苗接種的劑量。

長期隨訪顯示，在接受了疫苗增強針后的患者中，75%的人保持了記憶T細胞。值得一提的是，這款疫苗對于針對KRAS突變具有強大的開發潛力。

輸注162億免疫細胞，腫瘤縮小72%，TCR-T療法大顯身手！

除了上述提到的癌癥疫苗治療胰腺癌外，TCR-T療法也在實體瘤領域頗有成就。近日，國際知名醫學雜志《N Engl J Med》報道了一項臨床病例。一例71歲轉移性胰腺腺癌患者在接受標準治療和腫瘤浸潤淋巴細胞治療無效后陷入治療困境。然而，天無絕人之路，2021年5月，該患者的治療迎來新的轉機，經機構審查委員會審查后，他成功接受了靶向KRASG12D的TCR-T治療。

▲截自《N Engl J Med》

在細胞輸注后第21天，患者的絕對中性粒細胞計數恢復；治療第28天，血小板計數恢復；治療第1個月，計算機斷層掃描顯示，患者肺轉移病灶消退；治療后6個月，部分緩解率達72%。

研究顯示，KRAS突變在腫瘤中很常見，其中，G12D是KRAS中較為常見的突變，屬于單個氨基酸突變，可見于胰腺導管腺癌等多種癌癥。

而TCR-T細胞療法為胰腺癌患者提供了一種新型細胞免疫治療方法，經過基因工程改造的自體T細胞，能夠克隆表達兩種異體HLA-C限制性TCR，可嘗試治療攜帶KRAS G12D突變的胰腺癌患者。

NW-301是一種針對KRAS G12V和G12D突變的TCR-T療法，TCR-T細胞療法是一種免疫細胞治療技術，通過改造患者的T細胞，使其能夠特異性識別并殺傷腫瘤細胞。NW-301的研究和開發為KRAS突變患者提供了新的治療選擇。

目前NW-301正在國內開展臨床試驗招募KRAS突變的腸癌、胰腺癌患者，有意向的患者可向無癌家園醫學部400-626-9916提交病理報告、治療經歷等資料進行初步評估。

目前，腫瘤疫苗臨床試驗正在如火如荼地開展，在不同腫瘤類型中取得療效突破的好消息也不斷傳來。新型腫瘤疫苗已經在延長晚期實體瘤患者生存期方面展現了不錯的實力。

隨著腫瘤和免疫相互作用機制的深入理解，腫瘤疫苗將開啟精準治療的新時代。盡管新型腫瘤疫苗的研發和應用還存在諸多的挑戰，但隨著對新抗原預測研究的持續深入和驗證數據庫不斷積累，以及樹突細胞疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗等不同路徑的嘗試已經在臨床上得到積極驗證，新型腫瘤一毛的研發腳步正在不斷加快，預計未來幾年將迎來飛速發展，給廣大腫瘤患者帶來福音。

本文為無癌家園原創