MUC17，一個神奇的靶點！

引言：黏蛋白（Mucin，縮寫 MUC）是一類由上皮細胞表達分泌的高分子糖蛋白，是黏液的主要成分，也是人體黏膜屏障（消化道、呼吸道、泌尿生殖道等）的“前線戰士”。

它們既能作為物理屏障阻擋病原體入侵，又參與到細胞信號轉導，影響機體炎癥和腫瘤的進展。

已發現的黏蛋白家族成員有20余種，按定位和功能可分兩類：

分泌型黏蛋白，如MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6等，這類黏蛋白形成“凝膠狀”黏液層，可捕獲灰塵、細菌和病毒，潤滑并保護上皮表面。

膜結合型黏蛋白，如MUC1、MUC4、MUC13、MUC16、MUC17、MUC20等，這類黏蛋白嵌在細胞膜上，通過其長且富糖的胞外結構形成防護層，同時參與細胞信號通路、細胞黏附和免疫調控等生物學功能。

本文主要聊一聊“黏蛋白家族”中可以成為藥物靶點的一員——MUC17，及其在疾病及藥物設計中的作用。

MUC17：腸道屏障“加固者”

MUC17是一種膜結合型黏蛋白，主要表達在小腸和結腸的上皮細胞，參與構建腸道黏液屏障，幫助抵御細菌黏附和炎癥損傷。

MUC17 的“富糖刷狀”胞外結構域可加厚黏液層、減少病原與上皮的直接接觸機會。

在炎癥因子（如TNF-α）長期刺激下，細胞MUC17表達增加，幫助抵抗病原體附著，屬于一種“防御性上調”。

MUC17的糖蛋白包含多個結構，包括：

指導蛋白進入分泌/膜系統的信號肽；串聯重復（TR）富糖區，形成長而硬的“毛刷”樣結構，是主要保護屏障；EGF樣結構域（2個），類似生長因子受體的結構，參與信號調控（具體作用仍在研究）；SEA結構域，有助于蛋白質的穩定與加工；跨膜段+胞質尾，把 MUC17固定在細胞膜上，胞質尾含多處可被磷酸化的位點，能接入細胞內信號網絡。

MUC17作為一種膜蛋白，同時還參與上皮細胞的信號轉導。

MUC17的EGF樣結構域可與肌球蛋白重鏈9（MYH9）互作，進而影響Rho/ROCK 通路，抑制炎癥相關的NF-κB活化，有“抗炎緩沖”作用。

MUC17的C端能與支架蛋白PDZK1結合，幫助其穩定定位于腸細胞頂端膜，維持屏障功能 。

在結腸癌中，MUC17可能與HER2互作，牽動Wnt信號并影響上皮-間質轉化（EMT），與腫瘤侵襲有關。

某些來自初乳的肽段（含TFLK基序）可上調MUC17表達，提示有望通過營養或生物活性肽增強腸道屏障。

MUC17臨床疾病相關性

在約一半的胃癌中，MUC17表達升高；

而在結直腸癌，有些患者的 MUC17 呈現“點狀染色丟失”或整體降低，這與腫瘤侵襲性增強、預后變差相關。

在胰腺癌組織中，MUC17常見過表達，有研究提示其與患者預后相關。

這些差異說明MUC17在不同組織、不同腫瘤類型中可能扮演不同角色，既可能“抑瘤”，也可能是腫瘤的“適應性改變”或潛在標志物。

但是無論如何，作為腫瘤相關的標志物或者是靶點，MUC17靶點已經被開發成藥物。

在胰腺癌中MUC17相對正常組織表達過量，可能與預后相關，正在被探索為潛在生物標志物；在胃癌與胃食管連接部癌（G/GEJ），MUC17 在腫瘤細胞膜上過表達，被視為腫瘤相關抗原（TAA）。

有意思的是大部分藥物是開發的TCE的形式，這其中進展最快的是安進和百濟的BiTE，CD3 X MUC17。