腹中自有神經語，從此方知“心”所“胃”

? 圖1：迭戈·博爾克斯（Diego Bohórquez）攝影：Jillian Clark

迭戈·博爾克斯（Diego Bohórquez）的辦公室內珍藏著一本1853年首版精裝的《胃的自述》（Memoirs of a Stomach）。這本書是以胃的獨特視角展開敘述的。博爾克斯已記不清自己最初是如何注意到這本書的，但2015年《紐約客》的一篇文章曾提及此書，同時還引用了博爾克斯的第一篇研究論文。

身為杜克大學醫學與神經生物學副教授，博爾克斯曾多次引用這本書的內容，例如，在他2018年于Science上發表的關于腸腦神經回路的論文引言中，他就提到了這本書。其中，他常引用的一段話是[1]：

……在我（胃）與那位名為‘腦’的先生之間，建立了一套雙向電路。借此裝置，我能以極致的便捷與迅捷，將每日發生之事實時告知于他；而他亦能將其自身的感受與印象傳遞予我。

“這段描述實在太精妙了，”博爾克斯感嘆道，“近兩百年來我們雖能清晰感知心智與軀體間的通信機制，但一直缺乏分子生物學層面的證據。”

博爾克斯的研究正是要填補這段空白。最值得一提的就是，他在博士后研究期間識別并界定了一類特定的腸內分泌細胞，并將其命名為“神經足細胞”（neuropods）。此后他帶領自己的實驗室團隊，成功揭示了神經足如何通過谷氨酸能信號傳遞與大腦實現快速通信，并影響食物相關的決策行為。

在2018年那篇Science的評述文章中，專家指出該發現“顛覆了數十年來認為腸內分泌細胞僅通過激素傳遞信號的教條”。賓夕法尼亞州立醫學院神經科學與實驗治療學教授柯斯蒂恩·布朗寧（Kirsteen Browning）評論稱，這項研究為腸道-大腦信號傳遞領域帶來了“范式轉變”。她表示：“此前無人設想過，來自腸道的迷走神經信號可能會有這種傳遞機制。”[2]

這為博爾克斯贏得了“先驅者”（trailblazer）的贊譽，馬克斯·普朗克生物控制論研究所所長伊萬·德·阿勞霍（Ivan de Araujo）如此評價。他也指出，在研究領域推行“新觀點”并非易事，“總有人主張‘需要更多證據’。”

獨特之處：

非典型科學家的創新基因

?圖2. 博爾克斯在亞馬遜雨林邊緣地區長大，曾在加利福尼亞的一個奶牛場和北卡羅來納州的商業家禽實驗室實習，隨后在杜克大學建立了自己的實驗室。

博爾克斯在厄瓜多爾亞馬遜雨林邊緣的埃爾查科地區長大。他的父母是農民，據他回憶，父親曾奔走全國各地從事牲畜貿易，有時會帶著孔雀或馬匹歸來——還有一次帶回了約七十頭水牛。童年時期，博爾克斯除了幫忙做家務，就是與動物們嬉戲，直到11歲時父母將他送往基多的埃洛伊·阿爾法羅軍事學校接受更優質的教育。

此后，他進入洪都拉斯一所私立大學薩莫拉諾泛美農業學校學習。注意到校內的領導層多擁有博士學位，他開始萌生赴美攻讀研究生的想法。在薩莫拉諾最后一年尋求實習機會時，一位教員幫助他聯系了加利福尼亞州的一家奶牛場。就在那個春季，牧場一周內死亡七頭奶牛，博爾克斯注意到場主求助的是營養學家而非獸醫。經診斷，這些奶牛患有乳熱癥（即低血鈣癥），他由此認識到問題“實際上源于飼料”。

他開始更深入地思考營養學問題。回到薩莫拉諾后，一位教授將他引薦給北卡羅來納州立大學的營養與生物技術教授彼得·費凱特（Peter Ferket），后者為畢業后的博爾克斯提供了另一個實習機會。博爾克斯回憶道，“就這樣我來到了北卡羅來納州羅利市，當時我不得不邊走邊查閱地圖，因為完全不清楚自己去的是什么地方。”

費凱特的實驗室專注于商業家禽營養研究，正是他建議博爾克斯攻讀北卡羅來納州立大學的家禽科學與營養碩士學位。隨后博爾克斯繼續攻讀了博士學位，期間他主動修讀了23門課程，這遠超了必修要求，其中包括生物化學、遺傳學和生物技術。他表示，此舉既是為了滿足自己對人體運作機制的好奇心，也是希望最大限度汲取學位課程的知識養分。

麻省理工學院腦與認知科學教授波琳娜·阿尼基耶娃（Polina Anikeeva）評價道，這種背景與訓練經歷“與典型神經科學家截然不同”，正是這種差異造就了他“富有想象力”的思維過程。阿尼基耶娃曾與博爾克斯開展合作研究，她補充說：“他總能提出別人從未想過的問題。”

關鍵發現：

腸道里的“情報員”——神經足

? 圖3. 博爾克斯的實驗室有成排的書架，其中一些包含稀有書籍，例如《薩波特克族植物學》，以及《胃的自述》的精裝本。

博爾克斯提到，在北卡羅來納州立大學期間有兩件事對他影響深遠。其一是他的研究生課題——研究家禽胚胎營養注射對促進生長發育及改善雛雞健康的作用。他觀察到，接受過胚胎營養注射的雛雞活力旺盛，破殼后進食旺盛；而未注射營養液的雛雞則顯得萎靡不振。這種差異促使博爾克斯開始思考食物與行為之間的關聯。

在此期間，他首次在美國度過感恩節。當日他到費凱特及其妻子黛比家中做客。黛比剛接受了胃旁路手術（BYPASS術），術后她的食物偏好發生了顯著變化——原本厭惡蛋黃的她，術后卻開始渴望食用蛋黃。這種行為的轉變令黛比本人驚訝，也引起了博爾克斯的極大關注。

這些發現促使博爾克斯于2010年進入杜克大學消化內科藥理學教授羅德·利德爾（Rodger Liddle）實驗室開展博士后研究。在利德爾的指導下，博爾克斯開始專注于腸內分泌細胞（分泌腸道激素的細胞）的研究。他運用序列塊表面掃描電鏡技術（serial block-face scanning electron microscopy）對腸內分泌細胞進行三維成像，精確標注其形態學特征。

? 圖4. 腸內分泌細胞（綠色）通過神經足結構與神經纖維（紅色）接觸. 圖源：The Journal of Clinical Investigation（2015）

在實驗中，他將腸內分泌細胞與神經元共培養，首次在培養皿中實時觀測到兩類細胞形成直接連接。為深入探究這種連接的性質，他向腸道內注射狂犬病毒，證實病毒會優先感染腸內分泌細胞，繼而通過細胞間連接侵入神經系統。這項2015年發表于The Journal of Clinical Investigation的研究，首次將某些腸內分泌細胞基底處延伸出的臂狀突起定義為“神經足”（neuropod），而腸內分泌細胞的頂端伸向腸腔，這種結構使它們能夠與大腦進行直接神經通信[3]。

梅奧診所消化內科與肝病科顧問醫師亞瑟·貝德（Arthur Beyder）肯定了博爾克斯的研究價值，認為他的成像技術與狂犬病毒示蹤技術的創新性具有開創意義，是首個證實腸內分泌細胞與迷走神經元間存在突觸連接的學者。而對于突觸連接結構的本質以及尾部延伸有神經足的腸內分泌細胞與普通腸內分泌細胞的差異，貝德提出思考：“目前尚無確鑿證據表明必須依賴這種尾部結構才能形成突觸。”

同年，博爾克斯在杜克大學建立了自己的獨立實驗室。他后續將術語“神經足”的定義擴展為涵蓋整個細胞類型，而不僅限于其突起部分。在他團隊的初期研究中，他們綜合運用狂犬病毒示蹤、聚合酶鏈式反應（PCR）及光遺傳學等技術，首次證實了神經足細胞與迷走神經元之間通過谷氨酸作為神經遞質形成直接突觸連接。這項成果最終發表于2018年的Science期刊上。對此，伊萬·德·阿勞霍評價道：“這項研究表明，胃腸道系統的運作機制與其他感覺系統高度相似——均以極快速度向大腦傳遞信息。”

博爾克斯下一步旨在驗證該神經回路對行為的影響。其實驗室構建了一套行為學實驗模型：讓小鼠可自由選擇攝入蔗糖或人造甜味劑。通過與波琳娜·阿尼基耶娃（Polina Anikeeva）團隊合作，他們開發出特制的光纖導管，首次實現了在活體小鼠腸道內應用光遺傳學技術。博爾克斯表示，這項2022年發表的研究證實：蔗糖攝入會觸發谷氨酸能信號傳遞，而人造甜味劑則通過神經遞質ATP引發嘌呤能信號傳遞[4]。

經過一段時間，小鼠表現出對蔗糖的明顯偏好；但當研究者利用光遺傳學技術抑制神經足細胞活性后，這種偏好完全消失。博爾克斯解釋說，“神經足細胞不僅能檢測葡萄糖，更通過釋放谷氨酸引導動物選擇蔗糖而非三氯蔗糖（人造甜味劑成分）”。他強調，這項工作首次將神經足細胞的神經活動與動物行為決策相關聯。

科學爭議：

腸道細胞指揮食物的質疑與回應

?圖5. 博爾克斯實驗室有五個指導原則，所有成員都必須牢記，其中之一是“認真工作并不等于認真思考”。

博爾克斯表示，“腸道中的細胞會指導你的食物選擇”，這一觀點是前所未有的。而事實上，該領域的一些研究者并未被說服。德克薩斯大學西南醫學中心的內科助理教授洛朗·戈特龍（Laurent Gautron）表示，從腸道到大腦的快速突觸傳遞這一概念“仍未得到證實”。

戈特龍及其同事在研究中發現，迷走神經元軸突僅與不到0.5%的腸內分泌細胞有接觸（另一組則未發現這些細胞存在直接接觸的證據）。此外，戈特龍指出，在分子水平上，這些細胞并未表達突觸活性標志物，這表明目前幾乎沒有證據支持腸內分泌細胞存在突觸傳遞[5]。

博爾克斯回應說，所使用的特定細胞標記物、動物年齡以及檢測的腸道區域等因素，均可能導致腸內分泌細胞與迷走神經元接觸率的數據差異。而他的實驗室采用了多種方法，首次提供了“這些神經連接的確鑿證據”。

對于博爾克斯論文中描述的谷氨酸能信號傳導機制，學界同樣存在質疑。2022年的一項研究表明，腸黏膜內包括腸內分泌細胞在內的所有細胞類型均未檢測到谷氨酸表達；次年另一研究團隊也未發現腸內分泌細胞表達谷氨酸的跡象。路易斯安那州立大學神經生物學與營養學教授漢斯-魯道夫·伯托德（Hans-Rudolf Berthoud）指出：“腸腦回路通常并不需要依賴突觸傳遞進行通信”，他強調胃與大腦之間的“主要通信模式是旁分泌”（這一概念已存在數十年）[6]。

但博爾克斯堅稱，神經足能夠實現腸道到大腦的快速突觸傳遞。他指出，這兩項研究均采用RNA測序技術來檢測基因表達。若谷氨酸轉錄本含量較低，其信號可能“相對微弱”而難以被檢測。且在腸內分泌細胞中進行此類檢測尤為困難——這些細胞含有大量肽類激素轉錄本，可能會“掩蓋”谷氨酸的表達信號。

布朗寧指出，盡管如此，戈特龍等人提出的質疑未必會“推翻神經足理論”。她認為博爾克斯論文中的數據是“無可爭辯的”，且“該理論可能成為重大突破性觀點”。

就連持反對意見的學者也并未全盤否定神經足概念。“現有證據是否充分？”伯托德表示，“這個問題可能需要五年、十年后才能見分曉。”

科學質疑下的堅持：

少而精的探索旅程

? 圖6. 播客Huberman Lab：Diego Bohórquez談腸道感知科學以及腸-腦軸. 上線日期：2024年5月27日. https://www.hubermanlab.com/episode/dr-diego-bohorquez-the-science-of-your-gut-sense-the-gut-brain-axis

博爾克斯實驗室在十年間僅發表了三篇研究論文。雖然數量不多，但冷泉港實驗室助理教授塞米爾·畢亞茲（Semir Beyaz）認為，能擁有“若干關鍵性論文”已使博爾克斯“在該領域脫穎而出”。博爾克斯實驗室的博士后研究員納瑪雷希（Naama Reicher）也認為，實驗室保持著“高關注度”——不僅在高影響力期刊發表成果，博爾克斯本人也會通過主流平臺傳播其研究：從2017年TED Fellows大會演講到2024年登上廣受歡迎的Huberman播客節目。

曾任博爾克斯實驗室博士后研究員的亞利桑那大學生理學助理教授瑪雅·凱爾伯勒（Maya Kaelberer）表示，該實驗室遭遇“質疑”是情有可原的，畢竟激素信號傳導研究已有漫長歷史。“一些科學家窮盡一生鉆研某一領域”，比如旁分泌信號傳導，“當我們提出‘還存在突觸傳遞’這一新機制時，必然引發爭議。”

博爾克斯本人并未被這些“尊重性質的批評”所困擾。他認為這本身就是科學家的必修課，并理解新思維方式總會伴隨質疑。“科學就是這樣進步的”，盡管重大理論總是難以證實。

他以光遺傳學的誕生為例：斯坦福大學生物工程學、精神病學與行為科學教授卡爾·迪塞羅斯（Karl Deisseroth）在2005年發現光激活離子通道可控制哺乳動物大腦的動作電位發放。該論文已被引用逾6000次，光遺傳學更成為最重要研究工具之一，為迪塞羅斯贏得大腦獎、科學突破獎及馬斯里獎等殊榮。然而在該技術誕生前，其概念曾讓很多研究者感到匪夷所思。同樣，“如果在二十年前告訴你能用光控制小鼠進食，你肯定會覺得我瘋了。”

博爾克斯也致力于追求顛覆性理念。他表示實驗室已發表的三篇論文僅是探索腸道與行為關系的“冰山一角”。就像布朗寧的評價，正是這種對宏大構想的追求使博爾克斯與眾不同。他敢于提出看似“異想天開”的問題，構建“常人視為天方夜譚”的理論體系。

譯者后記

翻譯博爾克斯的神經足理論是一項跨越科學與人文的挑戰。其研究融合了分子生物學、神經科學和營養學等多學科術語，需精準平衡專業性與可讀性。例如，“neuropod”譯為“神經足”既保留其形態特征（突觸狀足狀突起），又呼應學界對“pod”（足）的構詞慣例；“glutamatergic signaling”譯為“谷氨酸能信號傳遞”，則強調神經遞質特異性。

除外翻譯本身，博爾克斯本人由愛好所驅動的科研之路確實對人很有鼓舞，結合自身經歷來看，科研這事唯有熱愛才可持久，唯有熱愛才有突破，博爾克斯的故事就像標桿，激勵我們勇敢探索，不斷攀登。

[1] Kaelberer M M , Buchanan K L , Klein M E ,et al.A gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction[J].American Association for the Advancement of Science, 2018(6408).DOI:10.1126/SCIENCE.AAT5236.

[2] Hoffman B U , Lumpkin E A .a gut feeling gut-brain signaling involves neurotransmission from gut sensory epithelial cells[J]. 2019.DOI:10.1126/science.aau9973.

[3] Diego V Bohórquez, Shahid R A , Erdmann A ,et al.Neuroepithelial circuit formed by innervation of sensory enteroendocrine cells[J].Journal of Clinical Investigation, 2015, 125(2):782-6.DOI:10.1172/JCI78361.

[4] The preference for sugar over sweetener depends on a gut sensor cell[J].Nature Neuroscience[2025-08-29].DOI:10.1038/s41593-021-00982-7.

[5] Spencer N J , Kyloh M A , Travis L ,et al.Mechanisms underlying the gut–brain communication: How enterochromaffin (EC) cells activate vagal afferent nerve endings in the small intestine[J].Journal of Comparative Neurology, 532[2025-08-29].DOI:10.1002/cne.25613.

[6] Denef C .Paracrinicity: the story of 30 years of cellular pituitary crosstalk.[J].Journal of Neuroendocrinology, 2010, 20(1):1-70.DOI:10.1111/j.1365-2826.2007.01616.x.

[7] Boyden E S , Zhang F , Bamberg E ,et al.Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity.[J].Nature Neuroscience, 2005, 8(9):1263-1268.DOI:10.1038/nn1525.

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