抗體的補體激活，影響因素，原來如此！

前言：補體系統是一個高度保守且復雜的血清蛋白網絡，由50多種已知成分組成，包括模式識別分子、蛋白酶、調理素、化學引誘劑以及各種調節分子和細胞受體。

補體系統可以通過三種不同的途徑激活：經典途徑、凝集素途徑和替代途徑，這些途徑的激活會產生補體片段，促進靶點調理、免疫細胞募集和介導細胞裂解。

關于補體的生物學功能我們在之前長文《》中進行了詳細論述。

除在免疫系統中起到重要作用外，補體還可以通過抗體激活。介導抗體對靶細胞的殺傷作用，這一作用被稱為補體依賴的細胞毒性（CDC）和補體依賴的細胞吞噬作用（CDCP）。

（抗體起作用的另一重要機制請點擊《》）

今天胖貓努努力，爭取把抗體-補體系統，這一連串的知識能寫明白～

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抗體的結構和亞型影響補體激活

抗體激活補體系統一般是通過結合C1q，并通過經典途徑來進一步誘導補體的功能。

而抗體和C1q的結合能力，部分取決于其結構特征，這些特征因不同抗體、不同亞型而異。

IgD和IgE不能激活補體，而對應的，IgM由于其具有天然的多聚體特點（尤其是六聚體IgM），是一種極好的補體激活劑，即使在低抗原密度下也能有效激活補體。

IgA不參與經典途徑，但聚合物IgA可以與MBL結合，通過凝集素途徑激活補體。

IgG的幾個亞類IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4，每個亞類都表現出不同的補體激活特性。

其中，IgG4不會激活補體，而IgG2只能很小程度激活補體。而IgG1 和 IgG3 都是有效的補體激活劑。

除Fc結構域外，鉸鏈區的柔韌性和長度也會影響C1q結合，進而影響補體系統的激活。

這其中由于其延伸的鉸鏈，IgG3抗體可能更易聚集，空間限制更少。

更長的鉸鏈還可使Fc結構進一步延伸到脂質膜上方，從而促進與Fcγ受體和C1q的結合。

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抗體Fc糖基化可以影響補體激活

糖基化是抗體多樣性的關鍵因素，IgG抗體在殘基N297處含高度保守的N連接聚糖，這會影響抗體穩定性、FcγR結合、C1q結合，從而影響ADCC和CDC。

雖然Fc半乳糖基化不會直接影響Fc：C1q結合，但它促進抗體六聚化，從而導致有效的補體激活、C4和C3沉積、CDC和ADCC。這可能歸因于穩定半乳糖基化IgG六聚體的CH2結構域的構象變化。

相反，IgG Fc結構域的唾液酸化可能會抵消 Fc-半乳糖基化 IgG1 觀察到的 C1q 結合增加。

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抗原間距和聚集

由于補體激活需細胞結合IgG的特定排列，因此靶抗原的特性必須與相鄰IgG分子的寡聚化兼容，因此抗原表達水平是CDC幅度的關鍵相關因素之一。

具有相同特異性的單克隆抗體在激活補體的能力方面可能存在巨大差異，這可能因為抗原結合的幾何形狀或抗原在足夠接近的范圍內聚集的能力，導致促進相鄰抗體之間的Fc交聯能力的差異。

另一方面，抗原的表位間距也會影響抗體的結合價，抗體的結合價會顯著影響補體激活。所有IgG亞類都能夠與間隔在3至17 nm之間的表位進行二價結合。

抗原表位與細胞膜的距離是決定補體激活療效和結果的另一個關鍵參數。

雖然C1q結合在不同距離上保持穩定，但隨著距脂質體膜距離的增加，C4b沉積和MAC形成減少。使用融合蛋白結構域作為間隔區來調節靶表位與細胞膜的距離，研究發現對于距離膜 16 nm 的表位，CD20和CD52靶向抗體誘導的CDC顯著減少。

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腫瘤微環境

抗體功能可能受腫瘤部位代謝活動的影響。腫瘤間質內pH值的估計在6.4至7.3之間，遠高于預期影響抗體功能的水平。

低pH值（5.5和6.0）會抑制治療性抗體通過經典途徑和替代途徑誘導CDC的能力，雖然抗體的結合不受影響。