快來！整明白下一個重磅靶點TSLP

書接前文：上篇（）把自免的藥物的重點領域和布局稍微做了梳理了。

我們發現COPD這個全球1140億美元的市場還存在巨大未被滿足的臨床需求，目前全球各大巨頭分別針對 COPD在不同的靶點上開始布局管線。

對應的是在 COPD 領域的自研、license交易、合作開發、Newco交易的熱度在迅速攀升。主要“燒錢”的重要事件，見下圖。

1、TSLP靶點——多米諾骨牌的第一塊

TSLP是一種 由三個二硫鍵穩定的四α螺旋的I型細胞因子，其中四個α螺旋（稱為αA至αD）通過BC環和兩個較長的AB和CD環區域連接。

主要由肺上皮細胞表達，也見于人樹突狀細胞、氣道平滑肌細胞、肥大細胞、單核細胞、巨噬細胞、粒細胞和成纖維細胞。

TSLP在各種生理和病理條件下起關鍵作用。各種刺激，包括機械損傷、Toll樣受體（TLR2、TLR3）和NOD2配體、促炎細胞因子和過敏原蛋白酶，都可以誘導上皮細胞中警報素細胞因子TSLP的表達。

在肺部，病毒感染也會引發細胞快速釋放的上皮細胞產生TSLP，包括呼吸道合胞病毒、鼻病毒、流感病毒和偏肺病毒感染，這些感染會引發其他危險信號并加劇炎癥。

此外，當受到過敏原分子的攻擊時，支氣管和腸上皮細胞等屏障細胞會通過上調煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶和激活核轉錄因子NF-κB信號通路來過度產生活性氧（ROS），導致包括TSLP在內的細胞因子升高。

TSLP通過與其特異性受體TSLPR（由CRLF2編碼）和IL-7Rα形成復合物，誘導 STAT3/5 磷酸化，進而激活細胞內信號傳導。

同源受體TSLPR通過利用細胞因子分子的構象異質性、柔韌性和靜電性，變構觸發TSLP增強共享IL-7受體α鏈（IL-7Rα）的募集。

鑒于TSLP在肺部炎癥反應中的關鍵作用，在哮喘與其他呼吸系統疾病中具有重要的靶向開發藥物的潛力。

TSLP存在兩種變體：長型（lfTSLP）與短型（sfTSLP）；

兩種TSLP亞型的基因分別由4個和2個外顯子組成，并不是同一轉錄本選擇性剪接的產物，而是由兩個不同的啟動子區域控制的，單獨表達的兩種蛋白。

lfTSLP具有159個氨基酸序列，而sfTSLP在長亞型的C端區域具有相同的序列，由63個AA組成。

炎癥刺激可特異性上調支氣管上皮細胞和巨噬細胞中的 lfTSLP mRNA，但不會上調sfTSLP。

sfTSLP mRNA似乎為人類特異性，目前未見其他物種的同源蛋白的報道；而且，sfTSLP 在人體內外的具體功能仍未明確。

但是，從藥物開發角度來看，鑒于 TSLP 在 Th2 炎癥通路中的重要作用，對其阻斷，可能對一系列的疾病產生治療效果。

這絕對是 開發one drug in pipline的“爆款”的巨大機會！

2、TSLP與各種疾病的關系——哮喘、特應性皮炎、過敏等

（1）TSLP與哮喘

TSLP 可以作為 2 型炎癥的主要調節因子，驅動幼稚 T 細胞分化為促炎 Th2 細胞。分泌Th2型細胞因子，包括 IL-4、IL-5 和 IL-13。

這些細胞因子可協調嗜酸性粒細胞炎癥、粘液分泌過多和氣道高反應性，這是哮喘的標志性特征。

此外，TSLP 通過促進細胞外基質蛋白的產生和成纖維細胞激活來促進氣道重塑。因此，靶向 TSLP 信號通路有望減輕哮喘的炎癥和重塑。

（2）TSLP與COPD

在COPD中，TSLP 表達因香煙煙霧暴露和呼吸道感染而上調。TSLP 通過招募和激活先天免疫細胞（包括中性粒細胞和巨噬細胞）來促進慢性炎癥，從而產生促炎介質。

此外，TSLP 誘導氣道平滑肌增殖和膠原蛋白沉積，導致慢性阻塞性肺病的氣流受限和肺功能下降。

靶向 TSLP 通路提供了一種解決 COPD 炎癥和重塑并可能減緩疾病進展的新方法。

（3）TSLP與過敏等疾病的關系

TSLP和未成熟樹突狀細胞上的TSLPR/IL7Rα結合，促使其成熟并上調 MHC II與OX40L；

成熟樹突狀細胞通過呈遞抗原與 OX40L–OX40 共刺激激活初始 CD4+ T 細胞，使其向 Th2 分化；

激活的 Th2 細胞分泌多種細胞因子，驅動 B 細胞產生 IgE，最終導致 IgE 介導的過敏炎癥反應。

3、靶向TSLP的競爭態勢和主要玩家

目前全球范圍內，僅一款靶向TSLP的藥物（IgG2λ抗體）上市，特澤利尤單抗（ Tezepelumab ），由Amgen和AZ合作開發；

尤其是當特澤利尤單抗或后期項目不斷成功拓展適應癥，驗證其開發的高成功率。

后續的處于臨場階段的管線，也有多個項目進入到臨床III期和II 階段。

而且，除了單抗外，我們也能看到TSLP 開始跟下游其他靶點如IL-13、IL-4、IL-11組雙抗了。

這個“爆款”的靶點要開始內卷升級啦，我們會持續跟進，跟各位觀眾老爺們一起看好戲。

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看到這兒的都是真愛啊，留個下期預告。

在準備這篇文章的過程中，覺得還是很有必要講下Amgen和AZ的從2012年到2025年這份大的合作協議（一個主合同和9個補充合同），國內的生物醫藥企業近兩年BD熱潮才剛剛開始，我們需要提前學習下一個真正的合作都是由一個主合同和多個補充合同組成的。

更多原始BD 原始資料和BD 合同可見星球，積累了不少了，先來先學習。