干掉那個T細胞，腫瘤微環(huán)境中的“內(nèi)奸”及藥物開發(fā)策略！

前言：腫瘤微環(huán)境（TME）對 T 細胞是一個免疫抑制的環(huán)境。這其中，腫瘤駐留或循環(huán)的免疫/非免疫細胞對免疫抑制環(huán)境的創(chuàng)建有重要作用。

進而，這些細胞對腫瘤的發(fā)生、進展和轉(zhuǎn)移起著推波助瀾的作用。

抗腫瘤的創(chuàng)新藥，無論是抗體/TCE/PD-1/細胞治療等等，很多藥效的基本邏輯是基于激活或者改造 T 細胞。

而免疫抑制的 TME 對創(chuàng)新藥的臨床效果同樣起到了反作用，值得藥物開發(fā)人員研究和深思。而同時，這類細胞也為靶向藥物的開發(fā)提供了一種“負負得正”的選擇。

下面我們把這些“叛徒”細胞梳理一下，看看誰在給 T 細胞抗腫瘤的路上“撒釘子”！

PART 01

腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）

TAM是M2樣吞噬細胞，它們浸潤在實體瘤內(nèi)，對腫瘤生長、血管生成和腫瘤的轉(zhuǎn)移起著促進的作用。

由于 TME 中存在的MCP-1和MIP-1α等化學誘導(dǎo)，TAM在缺氧環(huán)境中積累，并分泌抑制性細胞因子、趨化因子、蛋白水解酶和生長因子及上調(diào)T細胞上的免疫檢查點受體等功能來促進腫瘤進展。

TAMs促進CD8+ T細胞功能障礙的主要路徑包括：

i）分泌ARG1、iNOS、TGF-β、IL-10和ROS，誘導(dǎo)CD8+ T細胞耗竭和功能障礙；

ii ）分泌TGF-β，上調(diào)T細胞上TIM-3、PD-1和CTLA-3，抑制IFN-γ和顆粒酶B；

iii）促進單核細胞上 PD-L1 的表達，有利于 PD-1+T 細胞耗竭；

iv）IDO消耗TME中的必需氨基酸（如L-精氨酸和色氨酸）削弱效應(yīng)T細胞功能。

在過去十年中，進入臨床試驗的靶向 TAM 的療法數(shù)量急劇增加，這其中尤其是靶向 CD47-SIRPα 軸的療法（雖然 CD47 目前沒啥好的數(shù)據(jù)出來）。

具體的巨噬細胞的靶點，以及靶向的藥物見下圖：

PART 02

腫瘤相關(guān)成纖維細胞

TME中的抑制因子，如TGF-β、活性氧（ROS）、炎性細胞因子、接觸信號和受體酪氨酸激酶配體等，可以觸發(fā)成纖維細胞轉(zhuǎn)化為活化的、癌癥相關(guān)的成纖維細胞（CAF）。

這些成纖維細胞表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性和可塑性，并通過分泌有助于腫瘤組織硬度的酶來影響基質(zhì)成分的構(gòu)成。

對于 T 細胞來說，CAF通過分泌CXCL1和CXCL2作用于腫瘤巨噬細胞，使TAM分化為免疫抑制性M2亞型，間接抑制T細胞的功能。

CAF可以表達抑制配體PD-L2和Fas-L，它們和PD1+Fas+CD8+ T細胞的結(jié)合，介導(dǎo)效應(yīng)T細胞功能障礙。

CAFs還可以分泌的IL-6、CXCL9和TGF-β會減弱T細胞效應(yīng)反應(yīng)。

最后，CAF可以參與抗原交叉呈遞，激活CD4+ T細胞并抑制CD8+ T細胞，同時利用自己表達的PD-L1和PD-L2介導(dǎo)對PD-1+CD8+ T細胞的抑制，抑制IL-2的產(chǎn)生，從而抑制T細胞增殖。

靶向 CAF 的藥物和臨床試驗見下表：

PART 03

腫瘤相關(guān)中性粒細胞（TAN）

TAN與TME密切相關(guān)，其可分化為抗腫瘤N1或促腫瘤N2亞型，這一點和巨噬細胞類似，也分為好的和壞的兩種。

然而，在TME中TGF-β的存在刺激了中性粒細胞朝著免疫抑制的N2方向的極化。

從免疫抑制的角度，TAN釋放的細胞因子和趨化因子與TME的其他免疫細胞相互作用，進一步促進免疫抑制：它們通過釋放高精氨酸酶和促腫瘤因子（如CCL2、CCL5、NE和組織蛋白酶G）直接抑制T細胞。

最后，TAN衍生的CCL17將Treg細胞招募到TME中，而CXCL14則吸引M2 TAM。

鑒于 TAN 的免疫抑制原理，臨床開展了很多靶向 TAN 的臨床試驗，具體見下表：

PART 04

髓源抑制細胞（MDSC）

MDSCs是一群具有免疫抑制特性的、活化的未成熟髓系細胞。根據(jù)其譜系可以分為兩個主要亞群，即粒細胞型（PMN-MDSCs）或單核細胞型（M-MDSCs）。

PMN-MDSC表型為CD11b+CD15+CD14?CD33+CD66b+HLA-DR?；

M-MDSC表型為CD11b+CD15-CD14+CD16lowCD33+CD66b-HLA-DR?。

MDSC抑制T細胞的機制包括，通過產(chǎn)生精氨酸酶I和抑制ROS來消耗精氨酸等營養(yǎng)物質(zhì)，使得 T 細胞耗竭。

另外還發(fā)現(xiàn)了一種循環(huán)型MDSC，具有炎癥和促血管生成功能的特征。這些細胞可以通過釋放 IDO 對 T 細胞產(chǎn)生有效的抑制作用。

總體而言，MDSC具有免疫抑制能力，是腫瘤治療干預(yù)的良好靶點。具體靶點、藥物以及靶向原理，見下圖：

PART 05

調(diào)節(jié) T 細胞（Treg）

Treg細胞是一種抑制性T細胞，其作用是抑制 T 細胞和DC的激活/增殖，在腫瘤免疫逃脫中起主要作用。

Treg細胞的比率的增加與腫瘤進展、多種抑制機制并存、生存率差有關(guān)。

Treg 細胞的抑制機制多種多樣，包括 IL-2 耗竭、物理阻止 T 細胞和 DC 接觸、分泌膜結(jié)合TGF-β 和其他免疫抑制細胞因子（IL-10、TGF-β和IL-3等）。

此外，它們在TIGIT連接后產(chǎn)生FGL2，利用CD39/CD73胞外核酸酶活性/細胞毒性/CTLA-4抑制機制。

與循環(huán)中的Treg細胞相比，Treg細胞在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤中均過表達LAG3、TIGIT、TIM3、CTLA-4或ICOS等分子。

CTLA-4 在 DC 上結(jié)合 CD80/CD86，阻止它們與效應(yīng) T 細胞上的 CD28 結(jié)合，從而阻止有效的腫瘤特異性 T 細胞反應(yīng)；LAG-3通過與MHC II類相互作用抑制DC激活，從而抑制TA特異性CD4+ T細胞的誘導(dǎo)。

最后，Treg細胞通過釋放TGF-β有利于MDSCs的分化和免疫抑制功能，進而增強引流淋巴結(jié)中Treg細胞的增殖。