中國農(nóng)業(yè)大學(xué)劉金華教授團(tuán)隊(duì)在流感病毒致病與機(jī)體抗感染機(jī)制方面取得重要進(jìn)展

近日，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院劉金華教授團(tuán)隊(duì)在《美國科學(xué)院院刊》（ PNAS ）上連續(xù)發(fā)表兩篇研究論文《ARRDC4 介導(dǎo)的糖酵解通過果糖-1,6-二磷酸增強(qiáng)對(duì)甲型流感病毒的先天免疫》(ARRDC4-mediated glycolysis enhances innate immunity to influenza A virus through fructose-1,6-bisphosphate ) 和《ApoD增加了老年宿主對(duì)流感病毒感染的易感性》(ApoD mediates age-associated increase in vulnerability to influenza virus infection)，揭示了流感病毒感染和宿主抗病毒先天免疫相互作用新機(jī)制，深化了對(duì)流感病毒致病機(jī)制的理解，為人畜共患流感病毒的防控提供了理論基礎(chǔ)和技術(shù)支持。

ARRDC4增強(qiáng)抗病毒先天免疫機(jī)制示意圖

流感病毒是最重要的呼吸道病原之一，宿主范圍廣泛，既能感染禽類、豬等多種動(dòng)物，也能感染人類，造成發(fā)病甚至死亡，對(duì)公共衛(wèi)生安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。流感病毒致病機(jī)制與免疫機(jī)制一直是流感病毒研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。由于流感病毒易發(fā)生變異，現(xiàn)有特異性抗流感病毒藥物因耐藥性問題療效降低，近年來，從宿主角度尋找替代或輔助藥物也逐漸成為流感防治的研究熱點(diǎn)。

論文《ARRDC4 介導(dǎo)的糖酵解通過果糖-1,6-二磷酸增強(qiáng)對(duì)甲型流感病毒的先天免疫》揭示了宿主通過調(diào)控糖代謝促進(jìn)抗病毒先天免疫的新機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒感染會(huì)加快宿主糖酵解速率，其中糖酵解通路關(guān)鍵調(diào)控因子ARRDC4蛋白顯著上調(diào)。進(jìn)一步研究表明，ARRDC4通過與限速酶磷酸果糖激酶（PFKM）結(jié)合，促進(jìn)代謝產(chǎn)物果糖-1,6-二磷酸（FBP）的生成；FBP隨后激活NF-κB和IRF7介導(dǎo)的I型干擾素（IFN-I）信號(hào)通路，增強(qiáng)下游抗病毒免疫反應(yīng)。值得關(guān)注的是，F(xiàn)BP已作為心臟病輔助治療藥物在臨床廣泛應(yīng)用。

本研究揭示了其此前未被認(rèn)識(shí)的抗病毒免疫增強(qiáng)作用，為現(xiàn)有藥物的再利用及抗病毒治療提供了新的候選方案，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院博士研究生李玉涵、博士后王貞、博士研究生王婕為論文的共同第一作者，劉金華教授、代重山教授、孫怡朋教授為共同通訊作者。該研究獲科技創(chuàng)新2023重大專項(xiàng)（2023ZD0405304）、國家自然科學(xué)基金（32172838, 32402974, 32192451）及中國農(nóng)業(yè)大學(xué)“2115人才培育計(jì)劃”等項(xiàng)目支持。

ApoD在老年人肺組織中高表達(dá)，ApoD基因缺失老年小鼠可以顯著抵抗流感感染

論文《ApoD增加了老年宿主對(duì)流感病毒感染的易感性》揭示了衰老相關(guān)蛋白ApoD（載脂蛋白 D）在老年人感染流感病毒致病中的作用。

世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)顯示，全球每年因季節(jié)性流感死亡的30萬至65萬人中，70%-90%為65歲及以上老年群體。值得注意的是，全球正以空前速度步入老齡化，這種人口結(jié)構(gòu)變化將帶來重大公共衛(wèi)生安全挑戰(zhàn)。老年人肺部功能衰退、免疫應(yīng)答能力減弱，但因衰老造成的肺部易感流感病毒機(jī)制仍不清楚。研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)該問題，使用衰老小鼠模型解析了流感病毒感染嚴(yán)重程度隨年齡增長的機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，衰老可導(dǎo)致肺部ApoD表達(dá)升高，流感病毒感染后，ApoD在II型肺泡上皮細(xì)胞中進(jìn)一步富集，誘發(fā)了過度線粒體自噬，破壞了線粒體介導(dǎo)的先天免疫信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致I型干擾素等抗病毒分子生成減少，進(jìn)而降低肺部免疫能力，增強(qiáng)病毒復(fù)制，引發(fā)嚴(yán)重流感疾病。

研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，ApoD缺乏可以保護(hù)老年鼠免受嚴(yán)重流感的侵害，提高生存率。此外，研究發(fā)現(xiàn)抗衰老化合物ABT-263能夠消耗衰老細(xì)胞，在老年小鼠中降低ApoD水平，從而限制病毒復(fù)制和由此引發(fā)的肺損傷，恢復(fù)先天抗病毒免疫反應(yīng)。

研究結(jié)果豐富了年齡相關(guān)性蛋白與病毒易感性關(guān)系理論，為老年人群流感疾病的精準(zhǔn)治療提供了新靶點(diǎn)。中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院蔣智民副教授、博士研究生潘文亮和陳宇為論文的共同第一作者，劉金華教授為通訊作者。該研究由國家自然科學(xué)基金-重大項(xiàng)目（32192450）和中國農(nóng)業(yè)大學(xué)“2115人才培育計(jì)劃”等項(xiàng)目資助。

來源：中國農(nóng)業(yè)大學(xué)