每日允許暴露量（PDE）計算詳細攻略

每日允許暴露量（PDE）或每日可接受暴露量（ADE）指的是，人類若終生每日通過任何途徑暴露于該劑量或以下劑量的物質，預計不會產生任何不良影響的劑量。歐洲藥品管理局（EMA）的指南指出，PDE和ADE在實際應用中含義相同。推導PDE的目的是將藥品中污染物的暴露限制在無不良健康影響的劑量范圍內。基于健康的暴露限值（HBEL）方法會考慮物質的特定屬性，包括藥理學特性、效價、藥代動力學特征、不良作用類型以及非臨床和臨床安全性數據等。

PDE的計算公式

PDE=PoD×BW/（UFC×MF×PK）

其中，PDE指允許日暴露量（毫克/天）；PoD指基準值，通常基于動物、臨床或流行病學數據中的無觀察（不良）效應水平（NO(A)EL）、最低觀察（不良）效應水平（LO(A)EL）。對于非臨床數據，通常采信GLP條件下開展的研究。偶爾，當無法確定NOAEL、LOAEL，可將最低治療劑量水平（TDL）或每日治療劑量（TDD）用作基準值；BW指體重（千克）。

MF指修正系數，視數據的完整性情況，考慮是否有必要設置修正因子MF。在存在較大的數據缺口，且無法從其他數據方面得到間接的安全性支持，導致可能存在嚴重的毒性效應無法評估的情況下，可以設置MF因子。MF因子不同于常規的校正因子，需要根據評估目標的具體情況確定，取值范圍一般為1-10。

PK指藥代動力學調整系數，需考慮目標化合物的吸收、分布、代謝、清除等體內過程，與此相關的需要考慮藥代動力學因子的調節，PK因子可進一步細分為生物利用度α因子和蓄積效應因子。

UFC指復合不確定系數。UFC由5個因子組成，F1×F2×F3×F4×F5，不同因子的意義在ICH Q3C和ICH Q3D中均有介紹，F1為種屬間差異調整的因子，F2為種屬內，即個體間差異校正因子，F3為暴露時間校正因子，F4為毒性嚴重效應調節因子，F5為未確定NOEL/NOAEL的可變因子。比如在只有 LOEL 可用時，根據毒性的嚴重程度，可以使用高達 10 的因子。顯而易見，各種調整因子有助于實現總體安全邊際，它是多個獨立因子的乘積，這些因子用于解釋PoD相較于目標人群的變異性和不確定性（例如從動物外推至人類、個體間差異等）。

種屬間差異調整因子F1（AFA）

種屬差異比較容易理解，大部分化學物質的毒性暴露是在動物中研究的，將動物實驗結果外推至人體時，需考慮不同種屬在毒代動力學（TK）和毒物效應動力學（TD）方面可能存在的差異。

很早之前，使用10這一默認值，且不考慮物種（US EPA,1993），US EPA在近幾年才開始推薦將異速生長縮放作為推導依據。這種早期方法可能源于Lehman和Fitzhugh（1954）提出的100倍安全因子的理念。目前已不再沿用。

EMA、ICH Q3C、FDA等指南均給出了推薦使用的調整因子F1（取值在2-12之間），如下表所示。未羅列的種屬可以基于異速生長縮放的模型推導。不同機構的縮放指數略有區別，US EPA推薦BW的0.75次方，ICH Q3C和FDA則推薦0.67次方。有觀點認為，BW 0.75反映了代謝和生理參數的差異，而BW 0.67與表面積/體積比的相關性更緊密。當然，對于異速縮放方法是否能同時覆蓋TK和TD種屬間變異，還是僅能覆蓋TK的跨物種變異，不同指南之間還有爭議，尚未完全達成一致。

當已有足夠 TK/TD 數據，且想取代默認或異速生長因子時，用化學物質特異性調整因子（CSAF）更科學。將AFA細分為TK和TD組分/子因子，以及化學物特異性數據的使用，可參考Reichard等人（2016）的相關資料，種屬間計算公式如下。

個體間差異調整因子F2（AFH）

F2也可稱為種內或人與人之間的差異調整因子，用于解釋人群內部在TK和TD方面的變異性，其目的是保護敏感亞群。相較于用于確定“關鍵效應”的研究人群，這些亞群可能因年齡、性別、遺傳因素、既往疾病等原因更易受影響。EMA、ICH Q3C（R9）、ICH Q3D（R2）以及我國浙江省藥品監督管理與產業發展研究會發布的《藥品每日允許暴露量評估方法》指南中推薦用調整因子F2“解釋個體間差異”，而Risk-MaPP為此推薦使用術語UFH，這些文件在該調整因子的應用上是一致的。

F2默認值通常為10。設定合理F2的關鍵考量因素是，敏感亞群接觸另一種藥物中的微量污染物時，可能出現的效應的發生概率和嚴重程度。例如，對于已獲批藥物，其產品標簽（如包裝說明書）會明確亞群（如性別、種族、年齡）以及是否需要針對特定群體調整劑量。通過作用機制也能識別敏感亞群（如血管緊張素轉換酶抑制劑的作用機制提示可能對胎兒產生影響）。這些數據能更全面地反映毒代動力學和毒效動力學對變異性的影響，還可為設定非默認的個體間差異因子提供依據。

10倍默認因子，源于美國FDA早期開展的風險評估，當時生物數據有限，將種間外推和種內個體間變異性的因子均設為10，二者結合形成了“100倍安全因子”。數十年間，隨著科學知識體系的發展，風險評估范式逐漸轉變。這種脫離默認因子的轉變，始于Renwick（1991）的提議，他建議將種屬間和種屬內各自10的默認值細分為兩個子因子，一個解釋TK差異，另一個解釋TD差異。當有數據可用時，這種細分十分有用，因為可根據情況，分別利用TK和TD數據替代默認值的部分內容。在后續研究中，Renwick（1993）發現，TK差異通常大于TD差異，因此建議將AFH（種屬間差異調整因子）和AFA（種屬內個體間差異調整因子）的安全因子進行不等分：TK部分設為4，TD部分設為2.5。IPCS采納了Renwick（1993）提出的原則，但建議僅對種間因子進行不等分，TK部分為4倍，TD部分為2.5倍；而種內因子應進行等分（TK和TD部分均為3.16），原因是所分析的數據庫不足以支撐對人類變異性10倍因子進行不等分。

除已知特定基因多態性（如CYP2D6）與特定亞群的易感性相關的情況外，默認值10對大多數化學物質和大多數人群而言，似乎具有足夠的保護作用。不過，該因子并非要覆蓋人類敏感性的全部分布范圍，而是涵蓋從普通人群到敏感人群的范圍。國際化學品安全規劃署（IPCS）在其關于設定耐受攝入量的指導文件中明確指出，“少數個體的特異質性高敏感性（與大多數接受相同劑量暴露的個體相比，對特定劑量物質產生過度反應）不應作為推導某化學物質耐受攝入量的依據”。

已有指南指出，當有充足的化學物質特異性數據時，可使用數據推導的調整值替代默認調整因子。從定義上講，默認調整因子僅應在缺乏相關數據時使用。美國EPA方法中所述的數據推導外推因子（DDEF）以及IPCS方法中所述的化學物質特異性調整因子（CSAF），旨在有TK和TD數據時替代默認因子。使用化學物質特異性數據時需考慮多個因素，包括該化學物質本身還是其代謝物為活性物質、TK或TD數據與關鍵終點的相關性，以及數據對受保護患者人群的代表性等。CSAF用于量化目標人群相關亞群在TK和TD方面的“變異性”。若該亞群能代表總體人群，且能提供關于他們之間差異（或相似性）的定量信息，那么“不確定性”程度能大幅降低。在CSAF框架內，通過多個TK和TD參數評估個體間差異，這些參數可反映所評估化學物質的全身暴露情況和藥理活性。Reichard等（2016）更詳細地介紹了進行這些調整所需的TD和TK數據以及相關流程，公式如下。AFH指的就是個體間差異因子，由分布尾部與集中趨勢的比值決定。如果某個亞群（如人群分布的尾部）與普通人群存在顯著差異（即在相同劑量下，AUC或Cmax顯著更高），則應降低（向下調整）可接受暴露量，以與正常（平均）健康個體的暴露量一致。所以，TK不再是默認因子3.16，而是以該公式計算獲得的因子為準。

使用CSAF并不一定意味著設定基于健康的限值時所用的“安全因子”會降低。有時，某化學物質的現有數據顯示，其個體間變異性高于默認值10所對應的水平。

用于計算TD變異性的參數與藥物的藥理學特性相關，例如抗高血壓藥物的降血壓效果，或針對貧血患者的紅細胞計數升高效果。可通過接受相同劑量的受試者的相關終點的離體數據來評估TD的變異性。若測量了受試者的反應變異性，這些數據可直接用于推導CSAF，因為它也反映了TK的變異性（CSAF_TK+TD）。

總體而言，各監管機構推薦的個體差異默認調整因子是一致的。難點在于如何處理偏離這些默認值的情況，缺乏關于何時以及如何替換默認因子的明確統一的指南。在健康風險評估中，DDEF和CSAF方法已被廣泛采用。

暴露時間調整因子F3

若ADE計算所用的PoD（基準劑量）來自非終身研究，需根據“暴露時長越長，化學物引發不良效應的劑量閾值越低”的假設，應用暴露時長調整因子。根據ICH、浙江省相關指南規定。F3=1，研究時間至少為動物壽命一半（嚙齒動物或兔為1年，貓、狗和猴為7年）。F3=1，涵蓋整個器官形成期的生殖研究。F3=2，為期6個月的嚙齒動物研究，或為期3.5年的非嚙齒動物研究。F3=5，為期3個月的嚙齒動物研究，或為期2年的非嚙齒動物研究。F3=10，持續時間更短的研究。當然，這些都是默認的調整因子。默認調整因子僅適用于“無法獲取研究細節”的場景。理想情況下，應結合以下信息綜合確定調整因子：1）觀察到的效應是否隨時間“加重”或“在更低劑量下出現”；2）若缺乏直接數據，需評估效應的作用機制（如藥效學蓄積潛力）和化合物的動力學蓄積情況。反之，對于以下情況：1）未觀察到化合物蓄積，且效應未隨時間增強；2）已有更長暴露時長的研究數據；3）效應為“短暫藥理作用”（除非發生動力學蓄積，部分情況下甚至可能出現藥物耐受/快速耐受）；4）已有慢性動物研究數據，且效應未隨時間增強；5）PoD來自“有限時長的臨床試驗”，但已有重復給藥動物研究可評估“長期暴露的潛在效應”。滿足以上條件之一時，從短期研究外推至長期暴露無需應用調整因子。所以，并不是機械的套用默認調整因子，如果已經獲得足夠多研究細節，風險明確，可以靈活調整。

毒性嚴重效應調節因子F4

在推導PDE時，各機構對“效應嚴重性”這一獨立調整因子的使用并不統一，且該因子的預期應用場景也未完全明確。比如EMA和ICH納入設立調整因子F4，適用于“嚴重毒性”場景，例如非遺傳毒性致癌性、神經毒性、致畸性。規定，F4=1，與母體毒性有關的胎兒毒性；F4=5，無母體毒性的胎兒毒性；F4=5，有母體毒性的致畸反應；F4=10，無母體毒性的致畸反應。反觀，Risk-MaPP、EPA、REACH并未單獨設立F4這個因子。

若使用嚴重性調整因子，需嚴格遵循以下原則，避免評估偏差：

1）避免重復計算：需確保嚴重性相關考量未在其他因子中體現。例如，當LOAEL的依據是“嚴重效應”（即遠高于NOAEL與LOAEL的邊界值）時，有時會采用更大的LOAEL-to-NOAEL外推系數。此時若再單獨加入嚴重性調整因子，即屬于重復計算。

2）與數據庫完整性因子的區分：數據庫完整性因子用于應對“現有數據未識別出最敏感終點，可能遺漏嚴重終點”的擔憂，而嚴重性調整因子則針對“已確認的嚴重/不可逆毒性”，二者針對場景不同，不可混淆。

3）核心作用：僅當化合物產生“PoD未直接覆蓋的嚴重/不可逆毒性”時，才需引入嚴重性調整因子，以補充安全邊際。其本質是回答“若其他所有因子未提供足夠安全邊際，‘評估偏差’的可接受程度如何”這一問題，常見應用場景包括化合物存在遺傳毒性、致癌性、致畸性或雌雄生殖毒性等情況。

4）依賴科學判斷：應用時需結合科學證據判斷——通常基于藥效學效應的PoD對應的暴露量，遠低于產生更嚴重不良反應的暴露量。例如，若動物研究顯示某藥物在高劑量下致畸形，但評估認為其仍有足夠安全邊際支持治療用途，則為PDE評估額外加入嚴重性調整因子F4即不恰當；反之，若PoD本身基于“觀察到嚴重效應的LOAEL”，則需加入該因子以提升PDE的安全邊際。

未確定NOEL/NOAEL的可變因子F5

當無NOAEL作為PoD，僅能獲得LOAEL其它毒性效應劑量時，需借助調整因子計算PDE。

EMA/ICH或者國內浙江省相關指南推薦的調整因子F5是“在未確立無效應水平時可能適用的可變因子，若僅能獲得LOAEL，可根據毒性嚴重程度使用最高達10的因子”。值得注意的是，因子F4也涉及嚴重程度，因此EMA/ICH的方法存在一定重疊。在缺乏充分劑量-反應模型結果時，可變因子的選擇需依靠科學判斷，以估算需將劑量降低多少才能避免效應發生（比如估算NOAEL）。影響估算的因素包括觀察到的效應類型與嚴重程度、劑量-反應斜率等。風險評估指南中通常推薦3-10的默認因子。若嚴重程度已作為修正因子的一部分或單獨因子（如依據ICH指南），需注意避免過度補償。

通常，關于原料藥的藥理和臨床不良反應有充足數據，理想情況下應將這些效應的NOAEL作為PoD。但在某些情況，如臨床給藥始于最低預期生物效應水平（MABEL）時，或對于老舊/仿制藥，化合物藥理效應的NOAEL可能未在臨床研究中確定或不易獲取。此時，需通過對LOAEL、MABEL或人類治療劑量應用調整因子，外推至NOAEL。

從LOAEL外推至NOAEL的因子，最佳做法是基于觀察到的效應的臨床意義和嚴重程度、劑量-反應曲線及藥代動力學/藥效學數據，逐案進行數據驅動的決策。但需注意，嚴重程度的評估具有主觀性，不同毒理學家可能有不同看法，因此需在PDE文件中詳細說明專業判斷的依據。例如，若僅某一臨床病理參數出現輕微效應，且無其他效應（如無組織病理學效應），或生物標志物僅有微小變化（如酶抑制、基因表達改變等）但臨床或功能參數未變，又或臨床病理的微小變化處于所研究動物物種的正常變異范圍內，通常需用較小的因子。其中部分效應可能非不良反應，實際上應視為NOAEL而非LOAEL。反之，若靶器官（如肝、心、腎等）出現組織壞死，則需用較大的因子。若僅能獲得FEL（即出現明顯甚至嚴重毒性效應的劑量），可能需要大于10的因子，但更建議用修正因子替代大于10的LOAEL到NOAEL的外推因子。

若無法獲得低于引起藥理效應劑量的臨床研究數據，可將與任何效應相關的最低劑量作為PoD。最佳選擇是使用最敏感亞人群的最低治療劑量，且將其作為PoD時，可使用較低的個體間變異性因子。人類最低治療劑量的10%通常無相關效應，但抗癌藥物需謹慎，因其即使在治療劑量下也常出現顯著不良反應。這類藥物給的是最大耐受劑量，處于劑量-反應曲線的另一端，可能需要應用更高的因子，需逐案考慮，且最好通過更大的修正因子處理。腫瘤藥物的綜合調整因子，即UFC，常超過1000。

修正因子MF

修正因子（Modifying Factor,MF）是PDE推導中用于“補償其他調整因子未覆蓋的殘余不確定性”的靈活工具，其應用需基于科學依據且避免與其他因子重復計算。數據是否存在缺口，即數據庫完整性是MF中的一項重要內容。

數據庫完整性因子是對物質現有毒理學信息“數量”與“質量”的綜合判斷工具，其核心作用是量化因數據缺失或質量不足帶來的評估不確定性，為PDE推導提供科學依據。若物質具備“完整的藥理毒理學數據集”，該因子取值為1（表示無額外不確定性需補償）；若數據存在缺失或質量缺陷，則需根據缺口程度提高因子數值（如3或10）。

EMA不單獨劃分“數據庫完整性因子”，但將“數據缺失”（如生殖發育毒性數據缺失）納入“潛在修正因子”的考量范圍。ICH及國內浙江省藥品監督管理與產業發展研究會相關指南未明確提及“數據庫完整性”相關獨立調整因子。Risk-MaPP則設立“未開展研究因子（UFD）”，專門應對“未進行的關鍵研究（如生殖/發育毒性研究）可能得出比當前PoD更低的NOAEL”這一風險。

完整的數據包應包含以下信息，缺一即可能需調整因子：1）PK與PD數據：涵蓋臨床與非臨床研究，包括二者關聯模型；2）非臨床毒理學研究：急性毒性、重復給藥毒性（需覆蓋相關暴露途徑）、生殖毒性、慢性毒性及致癌性研究；3）專項毒性研究：針對特定擔憂的研究，如免疫毒性研究。

如果出現數據缺口，建議根據缺失數據的“關鍵程度”，因子取值需科學判斷：1）高優先級缺口（因子取3或10）：若缺失“生殖/發育毒性”“致癌性”等關鍵數據，且結合物質作用機制或已知風險存在擔憂，因子通常取3或10；2）低優先級缺口（因子取較低值）：若僅缺失“男性生育力”等局部數據，且多數核心終點已覆蓋，可選取較低因子（如1-3之間）。尤其當物質屬于“通常不與該類效應相關的治療類別”時，可進一步降低；3）特殊豁免情況（因子取1）：若物質無遺傳毒性、動物研究中無增殖效應，且已選擇“高敏感性PD終點”作為PoD，即使缺失“非臨床致癌性研究”，也可認為無需調整因子（因現有數據已足夠降低不確定性）。

數據庫完整性因子不僅關注“數據數量”，還需評估“數據質量”，質量缺陷可能導致因子取值高于1。評估數據質量需覆蓋以下維度：1）科學有效性與穩健性：數據是否符合科學原理，結果是否可重復；2）評估關聯性：數據是否與當前PDE評估的場景（如暴露途徑、種屬）匹配；3）文檔完整性：數據記錄是否清晰、完整，可追溯性強；4）數據變異性：現有數據的波動范圍是否在合理區間，是否存在異常值；5）研究方法合規性：研究是否采用“當前公認的科學方法”，而非未驗證的新型方法。若數據在上述維度存在缺陷，不僅可能影響PoD的選擇，還需提高數據庫完整性因子的數值，以補償質量不足帶來的不確定性。

包括數據庫相關調整因子在內，根據文獻（Dankovicetal.,2015），MF的典型考量方向涵蓋11類關鍵不確定性，具體如下：1）關鍵效應的劑量-反應曲線斜率（如曲線過陡可能增加低劑量暴露風險，需通過MF補償）；2）關鍵效應的選擇合理性（如是否遺漏更敏感的效應端點，需MF補充驗證）；3）效應的嚴重性（與前文“嚴重性因子”的殘余缺口互補，非重復計算）；4）暴露途徑間的外推不確定性（如動物經口毒性數據外推至人類吸入暴露的缺口）；5）易感亞人群的識別（如兒童、孕婦等特殊人群的額外風險未被基礎因子覆蓋）；6）關鍵效應的臨床意義（如動物實驗中觀察到的效應在人類臨床場景中的實際影響程度）；7）關鍵效應的可逆性（不可逆效應的長期風險未被充分補償時）；8）數據庫的整體質量（與“數據庫完整性因子”的殘余缺口互補，如數據雖完整但部分研究可靠性不足）；9）關鍵效應與患者亞人群的相關性（如動物效應是否適用于目標治療人群）；10）與同類化學品的相似性/差異性（如缺乏目標物質數據時，基于同類物質推斷的不確定性）；11）各獨立調整因子間的非獨立性（如兩個因子均依賴同一數據集，可能導致不確定性被低估，需MF修正）。

PK因子

PK因子可進一步細分為生物利用度α因子和蓄積效應因子。對于這兩個因子的計算，浙江省藥品監督管理與產業發展研究會發布的《藥品每日允許暴露量評估方法》指南中有詳細介紹，不再贅述。

綜合調整因子

由于部分獨立因子的評估范圍可能存在交叉，直接相乘易導致綜合因子數值遠超實際需求，即“重復補償同一不確定性”。舉兩個例子。

案例1：暴露時長因子與數據庫完整性因子的重疊

場景：若僅存在28天大鼠研究（無90天或慢性研究），需同時考慮兩個因子：1）暴露時長因子：因28天亞慢性研究外推至慢性暴露，需提高該因子數值以補償“長期暴露可能出現更低NOAEL”的風險；2）數據庫完整性因子：因缺乏慢性研究，可能考慮通過該因子補償數據缺口。

問題：二者本質均針對“慢性研究缺失導致的不確定性”，若同時提高兩個因子，屬于“雙重補償”（double-dipping），不合理。

合理做法：數據庫完整性因子更應保留用于“核心終點數據缺失”（如無生殖發育毒性研究），而非與暴露時長因子重疊。

案例2：LOAEL-to-NOAEL外推因子與嚴重性因子的重疊

場景：若以“治療劑量”（如抗腫瘤藥的LOAEL或FEL，即有害效應水平）作為PoD，需考慮兩個因子：1）LOAEL-to-NOAEL外推因子：因PoD為有害效應水平，需更大外推因子以推導安全的NOAEL；2）嚴重性因子：治療劑量下觀察到的效應可能具有嚴重性，可能考慮額外補償。

問題：外推因子已隱含“有害效應需更大安全邊際”的考量，再疊加嚴重性因子易導致過度補償。

合理做法：優先通過修正因子（MF）補償殘余不確定性，而非重復使用獨立因子。

另外，提醒一下，PDE通常以毫克/天為單位呈現。因此，若基準值來自藥理學或毒理學研究，可能需要將其轉換為質量/天單位。進行單位轉換時，可假設體重為50千克，體表面積為37千克/平方米或1.35平方米。有觀點認為，與其他文獻中建議的60千克或70千克體重相比，以50千克體重為標準可提供額外的安全系數。

關于PDE和OEL

另外，有時會用到職業暴露限值（OEL）推導PDE，但PDE與OEL還是有些區別的。在為評估選擇用于計算PDE的調整因子時，必須明確評估的目標人群，并確定是否存在易感亞群。例如，PDE的目標人群可能與OEL不同，OEL主要針對健康的在職成年人。工作場所中可能也存在一定規模的敏感亞群（如育齡女性、哮喘患者等），但在OEL場景中，推導暴露限值時納入兒童、老年人或重病患者可能并不合適；而計算PDE時，可能需要考慮這些亞群及其他群體，因為PDE值通常適用于使用藥品的全體人群。OEL和PDE的其他差異還包括暴露途徑和暴露持續時間，因此用于推導PDE的調整因子可能與OEL不同。鑒于這些差異，OEL僅應作為估算PDE的篩選工具，用于識別高風險產品，且需在合格毒理學家或其他專家的協助下進行。但OEL和PDE的推導基礎相似，通常都基于相同的基礎數據庫，采用許多相同的科學原理，且在OEL或PDE推導方面的進展通常對兩種限值都適用。

PoD選擇

治療效應、亞治療效應與藥效學（PD）效應

將臨床劑量用作PoD時，可把最敏感人群中推薦的最低治療劑量作為基準值。在進行PDE外推時，需考慮藥品的給藥方案：對于每日給藥不止一次的原料藥（例如每日兩次分劑量給藥），應采用人類每日總治療劑量；對于每日給藥不足一次的原料藥（如每周一次等給藥方案），通常可將按比例折算的每日劑量用作基準值，即單次劑量除以給藥間隔天數。若劑量（如抗癌藥物劑量）按體表面積計算，可采用50千克成年人體表面積1.35平方米的數據。

治療劑量雖可作為合適的基準值，但在某些情況下，來自藥效學數據的基準值可能更為精確。在部分案例中，可從PK/PD模型中確定最小預期生物效應水平（MABEL），或從人類PK/PD模型中外推得出無預期生物效應水平。盡管1期臨床試驗的藥效學數據不如2期和3期數據全面，但由于該階段會測試亞治療劑量并測定敏感生物標志物，因此對于基準值的選擇仍具有重要價值。無不良效應報告的劑量水平也可作為基準值。根據藥效學效應推導PDE時，所采用的不確定系數通常低于基于治療劑量或不良效應計算時的系數。

仿制藥的PoD

仿制藥通常已經上市很多年，推導HBELs時，常面臨的問題是詳細數據的可獲得性。在許多情況下，僅能獲取藥品的摘要或說明書，而缺乏非臨床或臨床研究中的NOAEL或劑量反應相關信息。這種情況下，可謹慎將臨床劑量、后期臨床試驗的人類數據、藥物警戒數據、遵循良好流行病學實踐指南的流行病學研究及病例報告用作PoD。對于相同終點（如藥代動力學、藥理效應及不良效應的劑量依賴性），人類數據比動物數據更具相關性。

遺傳毒性物質的PoD

推導遺傳毒性物質的PDE時，ICH M7指南中描述的原則十分有用。該指南建議在以下情況應用毒理學關注閾值（TTC）：（i）在細菌試驗中顯示有致突變性，但缺乏充足的體內嚙齒類動物致癌性數據的化合物；（ii）無法確定遺傳毒性閾值的化合物；（iii）通過計算機模型預測在細菌試驗中可能有致突變性，但無致突變性數據的化合物。若缺乏體外數據，ICH M7要求采用兩種計算機建模方法預測致突變性。

對于無致突變性結構警示的非致突變遺傳毒性化合物，ICH M7建議采用假設存在閾值機制的風險評估方法。在體外和/或體內染色體畸變試驗中呈陽性，但在體外Ames試驗（或其他等效致突變性試驗）中呈陰性的化合物，可能不會直接與DNA發生反應。對于僅體外細胞遺傳學毒性數據呈陽性的化合物，在最終確定PDE前，需對該化合物和/或其所屬化學類別的現有數據進行進一步評估。

若能確定致突變性的閾值機制，可將估算的NOAEL用作推導PDE的基準值。若已證實明確的遺傳毒性作用機制，且有可靠的動物致癌性數據，可對腫瘤數據進行建模，基于1/10?超額癌癥風險的基準值推導PDE。若化合物顯示出遺傳毒性作用機制，但缺乏可靠的體內數據，可將1.5μg/天的TTC視為PDE。

用于嚴重或危及生命適應癥的原料藥（API）的PoD

對于用于嚴重或危及生命適應癥（如癌癥）的藥物，NOAEL缺失是常見問題。此外，抗癌藥對患者的風險容忍度更高。用于嚴重適應癥的原料藥的劑量選擇通常由耐受性和療效決定，且由于無法規要求建立NOAEL，這類藥物的研發往往在缺乏該信息的情況下推進。抗癌藥非臨床研究中得出的10%嚴重毒性翻譯劑量（STD10）或未引發嚴重毒性反應的最高劑量（HNSTD）可用作基準值。

此類適應癥的臨床研究通常在不良事件背景發生率較高的患者人群中開展，難以確定適用于PDE計算的關鍵效應。在這些情況下，建議考慮有充足臨床信息支持的治療日劑量數據。

生物藥物的PoD

生物藥物的PoD選擇與小分子藥物類似，但也有些差異。就生物藥而言，受其固有特性影響，部分數據（如遺傳毒性和致癌性數據）無法獲取。生物藥大多不會表現出脫靶毒性，但可能因放大的藥理學作用和/或免疫原性而產生不良效應。因此，研究中可能在最高劑量下確定NOAEL，但較低劑量下仍可能存在藥理效應。所以在這類情況下，PK/PD模型和人體數據對于基準值的選擇更具相關性。

抗生素、抗病毒藥和抗真菌藥的PoD

非人類靶點藥物（即抗生素、抗病毒藥和抗真菌藥）的PoD選擇應個案處理。這些藥物以外來病原體為靶點，而非人體自身。在這種情況下，藥理效應可能并不相關，因為對于無外來病原體的人群而言，藥物不會產生作用。同時還需考慮：藥物殘留水平不應導致外來病原體對藥物產生耐藥性，且藥物不應影響正常的腸道菌群。微生物學PDE的推導可借鑒獸醫領域的方法——該領域會利用體外或體內抗菌數據，為消費品（如肉類和牛奶）中的抗菌殘留制定基于健康的限值。

數據存在缺口的藥物的PoD

在藥物研發過程中，由于許多研究仍在開展或尚未開展，必然會存在數據缺失的情況。因此，隨著時間推移，更多數據得以獲取后，PoD可能會發生變化。對于此類情況，應選定基準值并進行后續的PDE計算，同時在計算中納入考慮數據不確定性或不完整性的系數。由于該方法存在不確定性，在某些情況下，根據數據的可獲得性，或許可放棄PDE推導，轉而采用危險分級或TTC方法。此外，也可采用交叉參照法，借助同類相關化合物或結構相似化合物的數據來選擇基準值。

眼部藥物的PoD

若缺乏動物或人體眼部給藥途徑的研究數據，應將最小局部眼部治療劑量或最低藥理有效劑量（以毫克/眼/天表示）用作PoD。根據觀察到的效應的顯著性，該劑量可視為LOAEL或NOAEL。根據已發表的文獻，局部眼部藥物的眼內生物利用度低于5%。因此，生物利用度因子可按以下方式推導：

生物利用度因子（α）=5%（局部給藥）/100%（靜脈給藥）

由于自然屏障的存在，用于全身給藥的藥物在眼部的生物利用度預計也在5%或以下。

若需將全身PDE轉換為眼部允許日暴露量，可使用系數150，如下式所示：

眼部PDE[微克/眼/天]=靜脈給藥ADE[微克/天]/（3000×0.05）=靜脈給藥ADE[微克/天]/150

成人單眼重量約為7.5克，占總體重的比例不足0.05%——與全身重量相比，這相當于約3000的系數（假設雙眼重量為15克，人體體重為50千克，則轉換系數為：50千克/15克=3333，取整為3000）。

妥布霉素眼部PDE計算

以妥布霉素（CAS號：32986-56-4）為例，一種氨基糖苷類抗生素，市售有吸入劑、靜脈注射劑和眼用制劑等劑型。該藥物無遺傳毒性、生殖毒性及致癌性。其眼用制劑為0.3%溶液（3mg/ml），對于輕、中度眼部疾病，推薦每4小時向患病眼滴入1-2滴；若為嚴重感染，則需每小時滴2滴，直至病情好轉。

妥布霉素眼用溶液的不良反應包括過敏反應和局部眼部毒性，如眼瞼瘙癢、腫脹及結膜充血，這些反應在受試患者中的發生率低于3/100。

在計算眼部PDE時，考慮到每日總滴數為4滴，按每毫升20滴的標準計算，每滴含藥0.15mg（3mg÷20滴），以此確定最低劑量為0.6mg，即PoD。

眼部PDE的計算公式為：

PDEocular=PoD÷（UF×PK）=LOAEL÷（UF×PK）

計算過程如下：

PDEocular=0.6÷（10×3×1）=20μg/天

其中，考慮的系數情況為：人群內變異系數取10；由于局部不良反應僅在少數患者中報告，故將最低治療劑量視為觀察到的LOAEL，系數取3；因給藥途徑與暴露途徑相同，生物利用度系數取1。

發育和生殖毒性（DARTs）的PoD

對于數據豐富的化學品，可采用標準風險評估方法，包括種屬結合差異，基于最相關種屬的DART數據來選擇PoD。ICH建議，針對發育毒性、生殖毒性等潛在嚴重效應，默認調整因子（AF）最高為10。不過，根據PoD對應的DART效應可能性、效應的嚴重程度或可逆程度，以及是否存在母體毒性，AF可能會降低。

TTC概念已從致癌性和慢性全身毒性擴展到發育和生殖毒性領域。有研究提出分級TTC法：根據作用機制、化學結構和藥理活性，對DART可能性低的化合物，PDE設為100μg/天；DART風險中等的，PDE設為10μg/天；具有高風險生殖毒性（即涉及細胞增殖或生殖/發育功能機制）的化合物，PDE設為1μg/天。通過對大量抗腫瘤藥的DART數據進行分析，建議：疑似發育毒性藥物的DART-TTC值為1μg/天；發育和生殖毒性未知的，為3μg/天；若藥物非激素調節劑，則為6μg/天。

免疫調節劑的PoD

當I型超敏反應為關鍵效應時，毒理學家在設定PDE時需考慮多個方面。首先，即時過敏反應被視為閾值效應。PoD的確定應基于誘導或激發I型超敏反應的劑量。若無法針對這些效應估算NOAEL，則需根據現有LOAEL與NOAEL的差值大小，以及致敏個體中是否引發超敏反應的劑量相關信息，對LOAEL應用額外的調整因子。

盡管尚未明確具體閾值，但將暴露量降至低于藥理活性劑量，應能減少對表現出極罕見II型和III型超敏反應的化合物的擔憂。皮膚IV型致敏通常屬于職業性問題，不用于推導口服或胃腸外給藥的PDE。不過，它可用于推導經皮給藥制劑的PDE。對于免疫抑制劑，PoD為不會對個體免疫反應產生不利影響的劑量。臨床應用中罕見的IV型過敏反應報告（如皮疹），并不意味著該藥物因在另一種藥物中存在微量污染而可能引發嚴重的全身性過敏。局部淋巴結試驗預測的IV型過敏反應，無法預測人類的全身性過敏，因此，若沒有來自人類的其他陽性數據，不能僅憑此就認為這些藥物需要在專用設施中生產。

抗體藥物偶聯物（ADCs）的PoD

ADC由針對腫瘤細胞抗原的特異性抗體與非特異性細胞毒劑（或稱為“載荷”）連接而成。雖然整個ADC對患者的毒性可能低于載荷，但與抗體連接的載荷具有極強的活性，因此存在顯著危害。盡管ADC的設計初衷是使載荷僅作用于患病靶細胞，但這一目標的實現依賴于連接子技術的結合效率和抗體的特異性。ADC的脫靶效應可能源于抗體并非100%針對靶細胞——盡管這些抗體被選擇用于靶向過度表達特定蛋白的細胞，但可能存在其他細胞（雖表達量較低）仍會吸引這些抗體。

HBEL值的推導需綜合評估臨床前和臨床數據。快速估算時，結合載荷的分子量與ADC的總分子量，以及藥物的HBEL，可較好地近似得出ADC的HBEL。例如，若某載荷的PDE為1μg/天，且ADC總分子量的10%為該載荷分子，則該ADC的PDE約為10μg/天。

對于含抗腫瘤載荷的ADC，不同暴露途徑（如口服、吸入）的PDE相同。原因是，即使ADC的大分子部分在胃腸道中被分解代謝，藥物分子仍會被吸收；或在肺部，藥物分子會在沉積部位發揮局部作用。因此，蛋白質類產品通常關于生物利用度的假設（即口服途徑為0%，吸入途徑<5%）在此不適用。

因此，需重點考慮載荷毒性、偶聯物的穩定性（在靶組織中釋放前與抗體保持連接的能力）以及觀察到相關結果的毒性測試模型。早期開發中ADC的PDE推導方法需考慮：載荷在ADC中的分子量占比、載荷-抗體偶聯率（DAR）以及連接子/載荷與抗體的解離百分比（游離載荷比例）。ADC的分子量約為150kDa。PDE(ADC)基于載荷在ADC中的質量占比，分子量占比將作為調整因子應用于根據載荷數據確定的PoD。在缺乏其他數據的情況下，該方法假設殘留ADC的毒性主要源于載荷。由于載荷的分子量遠小于ADC的分子量，估算的PDE(ADC)將遠大于PDE(載荷)。

計算公式如下：

PDE(ADC)=PDE(載荷)÷（DAR×MWR×D）

其中：

PDE(ADC)：抗體藥物偶聯物的PDE（μg/天）；

PDE(載荷)：游離載荷的PDE（μg/天）；

DAR：藥物-抗體比率（摩爾載荷/摩爾抗體）；

D：游離載荷比例；

MWR：分子量貢獻比=（載荷的克/摩爾）÷（ADC的克/摩爾）。

大分子的PoD

在操作層面，影響小分子與大分子APIs生產的因素存在一些重要差異。蛋白質類產品在清潔過程中易降解為小分子片段或氨基酸，尤其是在pH值變化、高溫等極端條件下。鑒于可通過適當方法和分析技術證實大分子的降解/滅活情況，因此有建議提出，可將證實大分子降解/滅活作為PDE的替代方法。目前已提出多種分析方法，包括總有機碳（TOC）檢測，或通過ELISA證實降解等其他方法。

在評估蛋白質類治療藥物經口服或皮膚給藥的PDE時，無需關注生物利用度。當蛋白質進入酸性消化道后，會被降解為人體自身含有的小分子肽和氨基酸；同時，蛋白質無法穿過完整的皮膚屏障。因此，口服或經皮給藥的生物利用度可視為可忽略不計，通常無需確定口服PDE（PDEoral）或經皮PDE（PDEdermal）。

玻璃體內（IVT）給藥藥物的PoD

玻璃體內給藥藥物的玻璃體內PDE（PDEIVT）可基于人體治療劑量或非臨床玻璃體內給藥劑量推導。若缺乏玻璃體內給藥劑量數據，有建議提出可采用500的默認系數——將其應用于靜脈注射PDE（PDEiv），雖屬保守方法，但被認為對患者安全。

由于眼后段屬于相對封閉的腔室，因此更適合通過比較玻璃體液體積（4-5mL）與血漿體積（50kg患者約2500mL），從全身靜脈注射PDE（PDEiv）推導玻璃體內給藥途徑的PDE。從血漿體積（2500mL）外推至玻璃體液（5mL）的系數約為500，計算公式如下：

PDEIVT（μg/天）=PDEiv（μg/天）÷500

當無法針對特定化合物通過數據驅動計算PDEIVT時，應采用500的系數。

兒科人群的PoD

兒科人群的PDE可基于治療每日劑量計算，因為相關的臨床前或臨床研究可能尚未開展。對于兒科人群，應采用更低的體重數值（兒童=10kg，新生兒=3.5kg，早產兒=0.5kg）。針對額外不確定性（如兒童酶系統未成熟）的額外修正因子，需由專家基于科學判斷確定。

非原料藥（APIs）類化學品的PDE要求

除原料藥外，其他化合物也需確定PDE，具體如下文所述。

起始物料（SMs）與工藝中間體（PIs）

起始物料與工藝中間體可在用于其他原料藥或其他與原料藥相關的起始物料及工藝中間體的設備中生產。針對起始物料和工藝中間體的毒理學測試通常僅限于急性研究，要么是為確保職業安全，要么是為按照ICH M7指南解決與致突變雜質相關的問題。

若預測某化合物具有危害性（例如致突變性）或具有較強的藥理學活性，則應考慮設定更低的控制限度。下圖展示了針對數據有限的物質（原料藥、起始物料、工藝中間體、清潔劑等）確定PDE的流程。

清潔劑

清潔劑通常是多種物質的混合物，例如酸、堿、洗滌劑等。然而，其中許多已明確的成分往往缺乏推導允許日接觸量（PDE）所需的可靠毒理學數據。鑒于這些數據方面的限制，清潔劑的限度通常通過不夠全面的默認方法來推導，比如將急性終點指標（如半數致死量 LD50）除以較大的調整系數，或是采用其他默認數值。

可提取物與浸出物（E&Ls）

對于可提取物與浸出物（E&Ls），需對現有毒理學信息進行全面審查，以確定是否可通過調整系數、動物研究與人體的安全邊際對比來計算基于健康的暴露限度；若存在顯著數據缺口，則需確定是否可采用類推法或通用默認限度。

臨時PDEs

在原料藥的早期開發階段，由于數據不完整而無法得出PDE數值時，需采用臨時方法設定PDE。設定臨時PDE的方法有多種：

此前，針對各類化學品/藥物采用了TTC法（如下表所示）。該方法通常用于數據匱乏的物質，根據原料藥是否具有致突變性、致敏性，是否為生殖或發育毒物，或是否具有高毒性，存在多種TTC數值。

較新的臨時PDE設定方法是利用現有工人安全/職業暴露限度（OELs）中已包含的信息。在原料藥早期開發階段設定OELs面臨的挑戰，可通過在設定OELs之前確定職業暴露帶（OEBs）來解決（見下表）。由于OEBs的設定早于殘留限度所需的PDE，且兩者所依據的基礎數據集相似，因此這些OEBs可用于確定臨時PDE。

阿司匹林的PDE計算示例

阿司匹林是一種非甾體抗炎藥，在治療中用作抗凝血劑、纖維蛋白溶解劑和血小板聚集抑制劑。ASA的理化性質、藥理學、作用機制、藥代動力學、非臨床及臨床安全性數據在公共領域可大量獲取，其中包括部分監管機構和科學機構對這些數據的評估結果。

采用4個不同的PoD來推導ASA的PDE數值：

兩個非臨床PoD分別為ASA在大鼠和兔子中生殖毒性研究的NOAEL。相比兔子，大鼠對阿司匹林的生殖毒性更敏感。

人類PoD分別為兒童和成人不同適應癥的最低臨床治療劑量。

雖然非臨床NOAEL數據可用作PoD，且能提供劑量-反應曲線，但這些數據可能與人體不相關。臨床試驗中的多劑量研究數據優先于非臨床數據，但這類數據并不容易獲取。將藥物的最低治療劑量作為PoD是另一種選擇，因為治療劑量是經過大量臨床試驗及對不同劑量下不良反應的研究后確定的。類風濕關節炎患者服用阿司匹林的最大劑量可達每日4000mg。成人中與雙嘧達莫聯用作為抗血小板藥物時的最低口服劑量50mg（Aggrenox說明書），以及12歲以下兒童用作鎮痛/退熱藥時的口服劑量400mg（10mg/kg，24小時內共4次給藥，平均體重為10kg）。

由于ASA在治療中可通過口服、直腸和吸入途徑給藥，因此計算了這三種給藥途徑的PDE，如下表所示。

成人人群的體重調整采用50kg，兒童劑量的體重調整采用10kg。

種屬間轉換系數方面，從大鼠到人類的外推采用系數5，從兔子到人類的外推采用系數2.5。種屬內變異系數方面，方法1、2和4采用10，而方法3因采用了兒童劑量（兒童是極為敏感的亞人群），故采用系數3。

對于涵蓋整個器官發生期的生殖毒性研究，持續時間系數采用1。

兒童劑量因用于退熱時為急性給藥，故持續時間系數采用10；成人治療劑量因用于抗血栓時需長期給藥，故持續時間系數采用1。

美國預防服務工作組（US PSTF）建議，50-59歲成人若10年心血管疾病（CVD）風險≥10%、無出血風險增加、預期壽命至少10年且愿意每日服用低劑量阿司匹林至少10年，可服用低劑量阿司匹林預防CVD和結直腸癌。

在從LOAEL到NOAEL的轉換中，方法1和2因采用NOAEL作為PoD，故轉換系數采用1；方法3和4因采用治療劑量作為PoD，故轉換系數采用3。數據完整性系數采用1，通常而言，獲批藥物無需使用該系數，因為獲批前已生成所需數據。

阿司匹林的半衰期較短，約為0.35小時，因此給藥后1-2小時血漿中基本檢測不到其含量，不存在生物蓄積的可能，故生物蓄積系數采用1。ASA的口服生物利用度為50%，直腸生物利用度為20%，因此將口服綜合不確定系數乘以0.4（20/50=直腸/口服生物利用度），即可得到直腸途徑的綜合不確定系數。吸入生物利用度與靜脈注射相同，均為100%，因此將口服綜合不確定系數乘以2（100/50=吸入/口服生物利用度），即可得到吸入途徑的綜合不確定系數。

方法1和2得出的PDE數值處于治療劑量范圍內，因此我們認為其不具相關性。有研究表明，即使低劑量服用阿司匹林（每日30-50mg），也可能導致嚴重的胃腸道出血；另有研究報道，每日服用10mg、持續3個月會造成胃黏膜損傷。因此，推薦采用方法4推導的PDE，即口服PDE為1.7mg/天，該數值對阿司匹林長期給藥時的所有不良反應和藥理學效應均具有充分的保護性。

此示例表明，只有對現有完整的非臨床和臨床數據進行全面審查后，才能推導出基于健康的暴露限度（HBEL）數值。

數據來源

浙江省藥品監督管理與產業發展研究會給出了PDE計算數據來源的一些建議。

優先選擇國際主流藥品監管機構的公開數據信息，如EMA、FDA、NMPA和PMDA等，確認以上來源是否有完整的動物數據及人體數據。如遇到藥品監管機構公開數據有限的情況，應進行其它權威數據庫和文獻的檢索，可用數據庫包括但不限于PubMed、PubChem、Toxline、Drugdex、RTECS（化學物質毒性數據庫）、NTP（美國國家毒理學計劃）、CPDB（致癌性數據庫）、IARC（國際癌癥研究機構）、HSDB（有害物質數據庫）、EFSA（歐洲食品安全局）、ECHA（歐洲化學品管理局）等。

藥理毒理開發1-6群已滿，7群還有名額，進群的加微信，備注姓名+企業名稱+專長領域。比如王**+A企業+注冊或毒理。名額有限，已經在1-6群的朋友就不要跨群了。