30分鐘細(xì)胞級精準(zhǔn)爆破！抗癌黑科技BNCT治療復(fù)發(fā)頭頸癌卓有成效！

在抗癌戰(zhàn)場上，醫(yī)生和研究人員一直在尋找一種能夠精準(zhǔn)消滅癌細(xì)胞，同時最大限度保護(hù)正常組織的治療方法。硼中子俘獲療法（BNCT）的出現(xiàn)，讓這一理想逐漸照進(jìn)現(xiàn)實。

這種被譽(yù)為“細(xì)胞級核彈”的創(chuàng)新療法，憑借其獨特的作用機(jī)制和顯著的治療效果，尤其是在頭頸癌治療領(lǐng)域大放異彩，為眾多難治性癌癥患者帶來了新的希望。

顛覆性突破：當(dāng)癌細(xì)胞遭遇“定向爆破”

硼中子俘獲療法（BNCT）被譽(yù)為21世紀(jì)放療領(lǐng)域的“破曉之光”。其核心原理是利用生物靶向性與核反應(yīng)的精準(zhǔn)結(jié)合：先給患者注射含硼藥物（如硼苯丙氨酸，即BPA），這類藥物會特異性聚集在癌細(xì)胞內(nèi)，而在正常組織中迅速代謝；隨后用超熱中子束照射腫瘤部位，硼原子捕獲中子后發(fā)生核裂變，釋放出射程僅約一個細(xì)胞直徑（約10微米）的高能α粒子和鋰離子，從而精準(zhǔn)“爆破”癌細(xì)胞，同時保護(hù)周邊健康組織。

與傳統(tǒng)放療相比，BNCT具備三大革命性優(yōu)勢：

• 超高精度：α粒子的短射程實現(xiàn)“細(xì)胞級殺傷”，對腦膠質(zhì)瘤、頭頸癌等毗鄰關(guān)鍵器官的腫瘤尤其關(guān)鍵；
• 治療高效：單次照射30~50分鐘，僅需1~2次治療即可完成療程，大幅縮短治療周期；
• 副作用可控：避免傳統(tǒng)放療的嚴(yán)重黏膜炎或皮炎，臨床研究中未見4級以上毒性反應(yīng)。

日本領(lǐng)跑全球：從實驗室到臨床的“生死時速”

2020年3月，世界上第一臺加速器BNCT設(shè)備和硼藥物正式獲得了日本厚生勞動省的批準(zhǔn)，并開始接受患者治療。這是硼中子俘獲療法在世界上首次正式進(jìn)入臨床應(yīng)用。日本作為BNCT技術(shù)的全球唯一臨床落地國，自2020年3月獲批以來已治療超千例患者。

圖為硼中子俘獲治療室，源自日本關(guān)西BNCT共同醫(yī)療中心

近兩年日本BNCT最新研究再傳捷報：

喉癌保留治療突破：大阪醫(yī)科大學(xué)針對15例傳統(tǒng)放療后復(fù)發(fā)的喉癌患者實施BNCT，93.3%的患者實現(xiàn)腫瘤顯著退縮，其中73.3%達(dá)到完全緩解（CR），且所有患者成功保留發(fā)聲功能，未出現(xiàn)嚴(yán)重喉部損傷；

頭頸癌生存率躍升：硼中子俘獲療法（BNCT）聯(lián)合圖像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)放療（IG-IMRT）治療既往放療過復(fù)發(fā)的頭頸癌患者，1年總生存率飆升至56%，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)再放療的預(yù)期（20%~30%），5例患者腫瘤完全消失，4例患者腫瘤顯著縮小，達(dá)到部分緩解；

腦瘤新藥破局：東京工業(yè)大學(xué)2023年開發(fā)的新型硼藥PBC-IP，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中硼聚集量達(dá)傳統(tǒng)藥物的10~20倍，通過局部給藥聯(lián)合中子照射，70%的模型動物實現(xiàn)長期無瘤生存。

BNCT在頭頸癌治療中的突破性進(jìn)展

頭頸部腫瘤結(jié)構(gòu)復(fù)雜，毗鄰重要器官，傳統(tǒng)手術(shù)和放療難度大，容易損傷正常功能。對于復(fù)發(fā)或局部晚期的頭頸癌，治療選擇尤為有限。BNCT的出現(xiàn)，為這類患者提供了新的解決方案。

超半數(shù)患者挺過2年生存期，BNCT精準(zhǔn)爆破癌細(xì)胞！

一項發(fā)表在《Radiotherapy and Oncology》雜志上的II期JHN002臨床研究數(shù)據(jù)顯示了BNCT治療頭頸癌的卓越療效。

該研究納入21例復(fù)發(fā)性或局部晚期頭頸癌患者，結(jié)果顯示：客觀緩解率高達(dá)71%，所有患者腫瘤大小均較基線縮小。

具體來看：在復(fù)發(fā)性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中，50%達(dá)到完全緩解（腫瘤完全消失，4/8），25%（2/8）達(dá)到部分緩解。復(fù)發(fā)性/局部晚期非鱗狀細(xì)胞癌患者中，8%（1/13）達(dá)到完全緩解，62%（8/13）達(dá)到部分緩解

生存數(shù)據(jù)同樣令人振奮：復(fù)發(fā)性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者2年總生存率為58%；而復(fù)發(fā)性/局部晚期非鱗狀細(xì)胞癌患者2年總生存率高達(dá)100%。

截圖源自pmc.ncbi官網(wǎng)

這些數(shù)據(jù)表明，BNCT對常規(guī)放療后復(fù)發(fā)的頭頸癌具有顯著的局部控制效果與癥狀改善作用，為難治性患者提供了重要治療選擇，部分患者有望通過該療法實現(xiàn)長期生存。

整體響應(yīng)率81.1%，2年局部無復(fù)發(fā)率生存率55.1%，BNCT治療頭頸癌卓有成效

2023年2月，日本研究團(tuán)隊發(fā)表了關(guān)于大阪醫(yī)科大學(xué)關(guān)西BNCT中心53例頭頸癌患者采用BNCT治療的相關(guān)論文。從2020年6月截至2022年6月，對已完成半年以上隨訪的53例患者（55個病灶）的臨床治療數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

其中包括鱗狀細(xì)胞癌（SCC）45例，非鱗狀細(xì)胞癌（腺樣囊性癌2例、黏液腺癌2例、粘液表皮樣癌2例、腺癌1例、其他1例）8例。照射部位包括頭頸部原發(fā)灶36例（2例患者照射了原發(fā)灶和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶），頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶19例。

經(jīng)過BNCT治療后，初步療效評價：完全緩解（CR）23例，部分緩解（PR）20例，無變化（NC）6例，疾病進(jìn)展（PD）2例，無法判斷（NE）2例，整體響應(yīng)率為81.1%。

不同照射部位初步療效評價結(jié)果：原發(fā)灶初步療效評價CR 16例，PR 14例，NC 2例，PD 2例，NE 2例，整體響應(yīng)率為80.5%頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶初步療效評價CR 8例，PR 7例，NC 4例，整體響應(yīng)率為78.9%不同組織學(xué)類型的腫瘤初步療效評價結(jié)果：鱗狀細(xì)胞癌CR 19例，PR 18例，NC 5例，PD 2例，NE 1例，整體響應(yīng)率為82.2%非鱗狀細(xì)胞癌CR 4例，PR 2例，NC 1例，NE 1例，整體響應(yīng)率為75%

值得一提的是，頭頸癌患者經(jīng)BNCT治療后1年局部無復(fù)發(fā)生存率為67.1%，2年局部無復(fù)發(fā)生存率為55.1%。

近50%患者腫瘤完全消失，硼中子療法對付頭頸癌2年OS達(dá)61%

2024年2月，國際知名雜志《Cancers》公布了全球首個硼中子俘獲療法在日本上市四年后，與硼法蘭 (10B) 對日本局部晚期或局部復(fù)發(fā)性頭頸癌 (LA/LR-HNC) 患者的真實世界安全性和有效性。

截圖源自《Cancers》官網(wǎng)

這項研究招募了162例患者包括144 例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 (SCCHN) 患者、17例非 SCCHN (NSCCHN) 患者和 1例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。

結(jié)果顯示，154例頭頸癌患者總體完全緩解（CR）率高達(dá)46.1%，這表明近乎50%的患者腫瘤完全緩解。

137例鱗狀細(xì)胞頭頸癌（SCCHN）患者的客觀緩解率為 72.3%，其中完全緩解率為46.0%，部分緩解率為26.3%。

17例非鱗狀細(xì)胞頭頸癌（NSCCHN）患者的完全緩解率為 47.1%，部分緩解率為 17.7%，客觀緩解率為 64.7%。

有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的完全緩解率和反應(yīng)率往往較低，沒有觀察到顯著差異

截圖源自《cancers》官網(wǎng)

下圖顯示了復(fù)發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌和 NSCC 患者 OS 的 Kaplan–Meier 曲線。138 例 SCCHN 患者1 年和 2 年總生存率分別為 78.8% 和 60.7%。17 例 NSCCHN 患者1 年總生存率為 100%。

截圖源自《cancers》官網(wǎng)

這項全國性的全患者上市后監(jiān)測 (PMS) 表明，硼中子俘獲療法（BNCT）聯(lián)合硼法蘭（10 B）是安全的。在臨床實踐中，BNCT 對復(fù)發(fā)性頭頸癌的潛在療效已被證實，即使對于具有各種特征（例如并發(fā)癥、一般狀況和不同的腫瘤進(jìn)展）的患者也是如此。結(jié)果在某種程度上與之前的 II 期試驗一致。盡管觀察期很短，但 PMS 結(jié)果來自對所有患者的研究，提供了日本 BNCT 治療的真實觀察結(jié)果。

客觀緩解率達(dá)58%！BNCT在特定病理類型的頭頸癌中有更佳的療效

一項硼中子俘獲療法(BNCT)治療晚期或復(fù)發(fā)性頭頸部癌癥的臨床數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)硼中子俘獲療法治療后，6個月內(nèi)，客觀緩解率為58%（完全緩解率28%，部分緩解率30%），即至少超過一半人數(shù)腫瘤縮小，其中腺癌患者的1年總生存期（OS）率為100%。這印證了BNCT在特定病理類型的頭頸癌中可能具有更佳的療效。

該臨床研究共有62例患者接受了BNCT治療。本研究中所有患者都患有無法切除的晚期或復(fù)發(fā)性頭頸癌。在62例患者中，13例（21%）患者為新診斷的不可切除的腫瘤，49例（79%）患者為復(fù)發(fā)性腫瘤。

在49例患者中，41例（84%）、36例（73%）和39例（80%）分別接受過手術(shù)切除、放療和化療治療，大多數(shù)治療部位是口腔、鼻腔、鼻竇或頸部。鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和惡性黑色素瘤患者分別為33例（53%）、20例（32%）和11例（18%）。

中位隨訪時間為18.7個月（范圍為0.7-40.8個月）。在BNCT治療后，6個月內(nèi)，通過影像學(xué)研究、CT或MRI評估對BNCT的反應(yīng)。在可評估的57例患者中，16例患者（28%）顯示完全緩解（CR），17例患者（30%）顯示部分緩解（PR）。

在BNCT治療后，6個月內(nèi)，所有患者、13例新診斷的不可切除的腫瘤患者和46例復(fù)發(fā)腫瘤患者的客觀緩解率（CR+PR）分別為58%、39%和61%。

從BNCT治療開始，中位生存期（MST）為10.1個月，1年和2年總生存期（OS）率分別為43%和24%。10例新診斷為不可切除腫瘤的患者和43例復(fù)發(fā)腫瘤患者的1年OS率分別為58%和41%。

在復(fù)發(fā)性腫瘤患者中，MST、中位無進(jìn)展生存期（PFS）和1年P(guān)FS率分別為9.7個月、5.1個月和5%。在對復(fù)發(fā)性腫瘤患者的分析中，鱗狀細(xì)胞癌（n=29）、惡性黑色素瘤（n=6）和腺癌（=6）的1年OS率分別為26%、60%和100%。

客觀緩解率達(dá)64%，BNCT對頭頸部惡性腫瘤/腦原發(fā)惡性腫瘤療效顯著！

2023年11月10日，在全國放射腫瘤治療學(xué)學(xué)術(shù)會議上，廈門弘愛醫(yī)院腫瘤中心的研究人員詳細(xì)介紹了我國首次加速器BNCT人體臨床研究（IIT-001）治療后90天的隨訪結(jié)果。此次臨床試驗共納入14例患者，包括復(fù)發(fā)性頭頸部惡性腫瘤和腦原發(fā)惡性腫瘤各7例。經(jīng)過BNCT治療后，所有患者的靶病灶客觀緩解率為64%，病灶控制率為71%，其中2例（28.57%）腦原發(fā)惡性腫瘤及1例（14.29%）復(fù)發(fā)性頭頸部惡性腫瘤達(dá)到完全緩解（CR）。

此外，IIT-001的初步結(jié)果證實BNCT對于腦膠質(zhì)瘤和頭頸部腫瘤的安全性及局部控制效果更佳。

喜訊！國內(nèi)首個、全球第二個BNCT硼藥獲批臨床！

2024年1月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，中硼醫(yī)療旗下中硼（廈門）生物醫(yī)藥有限公司自主研發(fā)的2類新藥“注射用硼[10B]法侖”（NBB-001）臨床試驗申請獲批，成為國內(nèi)首個、全球第二個進(jìn)入注冊臨床的BNCT硼藥。

此前，2020年3月，全球首個BNCT設(shè)備、全球首個硼藥Steboronine在日本獲批上市，用于無法切除的局部晚期或局部復(fù)發(fā)性頭頸癌。

硼中子俘獲療法（BNCT）能夠特異性靶向癌癥細(xì)胞，在細(xì)胞層面實現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)放療，進(jìn)行精確有效地診治，經(jīng)過幾十年的臨床研究發(fā)展，已經(jīng)成為一種有潛力的治療手段。

目前，BNCT 在臨床的應(yīng)用主要集中在頭頸部腫瘤和膠質(zhì)瘤，對高度惡性的其他腫瘤是否也可以進(jìn)行 BNCT 治療，以及是否同樣具有療效，缺乏充足的臨床研究證據(jù)，這需要更多的臨床探索試驗。隨著技術(shù)和設(shè)備的不斷完善，BNCT必將為腫瘤的治療作出巨大貢獻(xiàn)。

本文為無癌家園原創(chuàng)