中藥1區: 北京中醫大中藥學院基于代謝組學和網絡藥理學綜合分析揭示玉蘭降糖膠囊治療糖尿病腎病機制

【寫在前面】：本期推薦的是由北京中醫藥大學中藥學院等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示玉蘭降糖膠囊治療糖尿病腎病的代謝組學和網絡藥理學綜合分析。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Integrated metabolomics and network pharmacology analysis of Yulan Jiangtang capsules in diabetic nephropathy

背景

糖尿病腎病（DN）是一種嚴重的糖尿病并發癥，目前治療選擇有限。玉蘭降糖膠囊（YL）是一種臨床批準的用于血糖控制和糖尿病相關并發癥的中藥配方。然而，其治療作用的潛在機制仍未完全闡明。

目的

本研究采用了一種綜合策略，包括網絡藥理學、代謝組學和實驗驗證，以研究YL在DN中的潛在機制。

方法

首先，初步研究將UPLC-MS技術與網絡藥理學相結合，系統地鑒定了YL的關鍵成分、核心靶點和相關途徑。其次，實驗大鼠喂食高脂肪/高糖飲食4周，然后使用STZ注射液（35mg/kg；成功標準：72小時時隨機葡萄糖≥16.7mmol/l）誘導糖尿病。2周后，糖尿病腎病大鼠（經尿蛋白和微量白蛋白升高證實）被隨機分為五組（n=16/組）：模型組、Met+Irb組（150+15.75mg/kg）和YL組（189、378和756mg/kg）。YL和Met+Itb口服給藥10周，每天兩次。測定FBG、GHb和一些反映腎功能的指標。使用H&E染色、PAS染色和TEM評估腎組織病理。第三，實驗驗證了AGEs RAGE NF-κB信號通路的功能作用。最后，使用UHPLC-QE-MS進行非靶向尿代謝組學。

結果

網絡藥理學結果顯示，從YL中鑒定出的119種活性化合物可以通過多種機制有效治療DN，包括血糖控制、抗炎、抗氧化和血管生成。動物實驗證實，YL在DN大鼠中顯示出顯著的抗糖尿病和腎臟保護作用，顯著改善了血糖控制和腎臟損傷。其中，大劑量YL可顯著降低血糖水平（p<0.05），并通過降低FBG、GHb、24小時尿蛋白、mALB、SCR、BUN和UACR改善腎功能（p<0.05或p<0.01）。它還降低了DN大鼠腎臟中的MDA、IL-1β、IL-6和TNF-α，提高了SOD，并抑制了AGEs、RAGE和NF-κB的表達（p<0.05）。此外，YL治療可以逆轉DN大鼠尿液中五種代謝物（包括2′-脫氧胞苷、章魚堿、棕櫚酸、N-碳芐氧基甘氨酸和N-乙酰神經氨酸）的增加和四種代謝物（α-亞麻酸、l-瓜氨酸、l-酪氨酸和N-l-γ-谷氨酰-l-亮氨酸）的減少。這些代謝物參與苯丙氨酸/酪氨酸/色氨酸生物合成、苯丙氨酸代謝、α-亞麻酸代謝和精氨酸生物合成等途徑。

結論

YL治療通過調節AGEs-RAGE軸和恢復代謝穩態顯著減輕DN大鼠的腎損傷，從而減輕氧化應激和炎癥。本研究為YL治療DN的臨床應用提供了實驗依據。

圖文摘要

【前言】

中醫藥在治療糖尿病及其并發癥（包括糖尿病腎病）方面顯示出廣泛的臨床應用，是創新藥物發現的重要資源。根據中醫理論，DN可表現為三種并存的證候：陰虛陽亢證、血瘀證和膀胱濕熱證。這些綜合征的特征是水腫、排尿困難、四肢沉重、畏寒、腹痛和舌苔腫脹。玉蘭降糖膠囊（YL）由黃芩、桑葉、牛蒡子、藍花參、半枝蓮、玉竹和青葙子等中藥材組成（貴州建興藥業股份有限公司）。其中，黃芩具有苦味和寒性，具有清熱、燥濕、瀉火、解毒的功效。現代藥理學研究已經證明了其抗炎特性，以及降血糖和抗高血壓作用。桑葉的特點是其寒性和苦甜味，可以清除肺和肝的熱量。現代研究系統地驗證了其降血糖、抗炎和抗氧化生物活性。許多研究證實了它們在糖尿病及其相關并發癥的臨床管理中的重要作用。此外，牛蒡被廣泛用于治療糖尿病，可以減少DN患者的蛋白尿。特別是，黃芩苷是黃芩的關鍵生物活性成分，已被證明可以改善DN患者的腎功能并阻止疾病的進展。桑葉中的生物堿已被證明可以緩解糖尿病引起的腎功能障礙和組織病理學改變的治療潛力。牛蒡中的牛蒡苷元可以通過激活足細胞中的PP2A來緩解DN。因此，以清熱養陰而聞名的YL在緩解內熱陰虛引起的糖尿病癥狀方面具有臨床療效。此外，臨床研究證實了其對2型糖尿病（T2DM）及其相關并發癥的治療益處，這可以通過顯著降低空腹血糖（FBG）、餐后2小時血糖和糖化血紅蛋白水平來證明，這同時改善了糖尿病視網膜病變癥狀并減輕了進行性眼底病理。這些發現表明，YL在治療糖尿病及其相關并發癥方面具有明顯的優勢。然而，其對DN的作用和相關機制仍不完全明確，需要進一步研究。

利用網絡藥理學來評估生物靶標和化學成分之間的相互關系，從而發現中藥制劑中的生物活性化合物和復雜機制。這一研究方法對于闡明中藥的治療機制具有重要意義。同時，代謝組學通過檢測生物體中廣泛存在的代謝分子特征，可以分析疾病或藥物調控下的代謝途徑。將網絡藥理學與代謝組學相結合，對于系統闡明疾病病理過程和中醫藥在疾病防治中的作用機制具有巨大優勢。基于這種綜合方法，我們觀察到YL對DN大鼠具有腎臟保護作用，重點是闡明相關的代謝特征和調節途徑。

【結果部分】

1.YL化合物正離子(A)和負離子(B)模式的總離子色譜圖（TIC）。

2.YL治療DN的網絡藥理學分析。

3.ClueGo和DAVID在線數據庫中YL治療DN的GO (A)和KEGG(B)的功能富集分析。

4.分子對接結果。

5.YL對DN大鼠(A)體重、(B) FBG、(C) mALB、(D)SCR、(E)BUN、(F) GHb、(G)尿蛋白（mg/24h）、(H) UCR、4和(I) UACR水平的影響。

6.YL對DN大鼠腎臟組織病理學改變的影響。

7.YL可降低DN大鼠腎臟炎癥因子水平，抑制氧化應激。

8.YL抑制DN大鼠腎臟中AGEs/RAGE/NF-κB通路。

9.YL對尿代謝物譜的調節作用。

10.YL治療DN的分子機制。

【結論與討論】

綜上所述，本研究揭示了YL對糖尿病腎病（DN）具有治療效果的潛在機制，主要通過降低血液中5-葡萄糖水平、抑制炎癥反應及氧化應激反應來實現——具體表現為阻斷晚期糖基化終末產物/晚期糖基化終末活化受體信號通路，并調節代謝功能。盡管該研究證實了YL改善糖尿病腎病病變的療效，但仍需進一步深入探索以闡明其具體作用機制。

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