他們找到了免疫系統的“和平警察”！2025年諾貝爾生理學或醫學獎解讀

當地時間10月6日，瑞典卡羅琳醫學院宣布，將2025年諾貝爾生理學或醫學獎授予科學家瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi），表彰他們在外周免疫耐受方面的研究貢獻。

我們的身體里，駐扎著一支精銳無比的軍隊——免疫系統。它每天都在保護我們，抵御成千上萬的病毒、細菌和其他微生物入侵。

這支軍隊擁有超凡的識別能力，能分清敵我，精準打擊入侵者。但你有沒有想過，這支強大的軍隊為什么不會“擦槍走火”，反過來攻擊我們自己的身體呢？

這個問題的答案，為三位科學家贏得了2025年的諾貝爾生理學或醫學獎。他們分別是瑪麗·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell） 和坂口志文（Shimon Sakaguchi）。

他們的發現，揭示了免疫系統內部一套精密的“維和機制”，找到了維持體內和平的關鍵角色——一群特殊的“和平警察”細胞。

圖為T細胞發現病毒的過程。被病毒感染的細胞會將病毒片段呈遞在表面，當T細胞受體與病毒片段結合，該T細胞就會被激活并警告其他免疫細胞，身體正遭受攻擊｜Ill. Mattias Karlén/The Nobel Committee for Physiology or Medicine

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第一幕：免疫系統的“魔鬼訓練營”

要理解這個故事，我們得先認識一下免疫軍隊中的明星士兵——T細胞。它們分為不同兵種：有的像“偵察兵”（輔助性T細胞），發現敵人后會拉響警報；有的像“殺手”（殺傷性T細胞），負責消滅被病毒感染的細胞或腫瘤細胞。此外，還有其他類型的免疫細胞。

每個T細胞表面都有一個獨特的“雷達”（T細胞受體），形狀各不相同。理論上，我們的身體可以制造出超過1015種不同的雷達，確保任何奇形怪狀的敵人都能被識別出來。

但問題來了：這么多隨機制造的“雷達”，難免有一些會把我們自己的細胞當成敵人。為了防止內亂，T細胞在成熟前，必須進入一個叫做胸腺的“魔鬼訓練營”。在這里，所有會對自身組織產生反應的“搗蛋鬼”T細胞都會被清除掉。這個過程，科學家稱之為“中樞免疫耐受”。

很長一段時間里，科學家們都以為這個訓練營是完美的。但事實證明，總有那么一些“搗蛋鬼”會蒙混過關，溜進我們身體的各個角落。那么，是誰在阻止它們作亂呢？

圖為調節性T細胞保護人體的機制。當“逃犯”T細胞逃脫了胸腺的監測，和人體自身蛋白片段結合，調節性T細胞會發現這種錯誤攻擊，將其中斷，這個機制能夠預防自身免疫病 | Ill. Mattias Karlén/The Nobel Committee for Physiology or Medicine

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第二幕：逆流而上的孤獨探索者——坂口志文

在當時，一個叫做“抑制性T細胞”的假說因為一些錯誤的實驗證據而被學界普遍拋棄，相關研究也幾乎停滯。但日本科學家坂口志文卻選擇逆流而上。

他受到一項早期實驗的啟發：為了研究胸腺在T細胞發育中的作用，研究人員切除了新生小鼠的胸腺。他們原本以為小鼠會產生更少的T細胞，免疫系統會變弱。

但結果恰恰相反。切除新生小鼠的胸腺后，它們的免疫系統反而變得異?；钴S，攻擊自身組織，引發各種自身免疫病。坂口志文猜想，一定存在某種細胞，專門負責給過度興奮的免疫系統“踩剎車”。

為了證明這一點，他做了一個巧妙的實驗。他將健康小鼠體內成熟的T細胞，注射到那些因切除胸腺而生病的小鼠體內。奇跡發生了——這些小鼠竟然恢復了健康！這證明，成熟的T細胞中，確實混著一群能夠平息內亂的“和平警察”。

研究人員通過T細胞表面的蛋白來區分不同類型的T細胞。輔助性T細胞表面有CD4蛋白，殺傷性T細胞則有CD8蛋白。在坂口志文的實驗中，他發現具有CD4的T細胞能抑制免疫反應。

但正常情況下，輔助性T細胞是用來”喚醒”免疫系統的，怎么在這里反而起到了“鎮靜”作用呢？他推測，這類細胞中可能還有一種特殊亞型。

經過十多年的不懈努力，在1995年，坂口志文終于找到了識別這些細胞的方法。他發現，這群特殊的“和平警察”細胞表面，不僅有普通偵察兵的標志“CD4”，還有一個獨特的標志“CD25”。他將它們命名為“調節性T細胞”（regulatory T cells）。

激發坂口靈感的實驗｜The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

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第三幕：從“多病小鼠”身上破解基因密碼——布倫科與拉姆斯德爾

盡管坂口志文的發現非常關鍵，但當時的科學界依然存在疑慮。要讓所有人信服，還需要更直接的證據。而這個證據，卻意外地來自美國一個實驗室里一種天生體弱多病的小鼠。

這種小鼠被稱為“scurfy”，一些雄性一出生就皮膚粗糙、脾臟和淋巴結腫大，幾周內就會死亡。研究發現，它們的免疫系統發生了“叛變”，T細胞正在瘋狂攻擊自己的器官。

當時在一家生物技術公司工作的瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾敏銳地意識到，如果能找到導致scurfy小鼠生病的那個基因，或許就能揭開自身免疫病的根本原因。

在那個基因測序技術遠不如今天的時代，這無異于大海撈針。小鼠的X染色體包含約1.7億個堿基對，而他們要找的突變基因只是其中的一個點。經過數年艱苦卓絕的努力，他們終于在檢查了20個候選基因中的最后一個時，找到了那個罪魁禍首！

他們將這個新發現的基因命名為Foxp3。

布倫科和拉姆斯德爾在20個候選基因中鎖定了導致scurfy突變的罪魁禍首Foxp3基因，事實證明這就是調節性T細胞的總開關｜The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

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終章：謎底揭曉，三位英雄會師

故事到這里，兩條線索終于交匯了。布倫科和拉姆斯德爾還發現，人類有一種罕見的自身免疫病IPEX綜合征（免疫失調、內分泌病、腸病、X連鎖綜合征），其癥狀與scurfy小鼠極其相似，而致病原因正是人類版的FOXP3基因發生了突變。

這一發現立刻引爆了整個免疫學界?？茖W家們將拼圖的最后一塊放上：Foxp3基因，正是制造和控制坂口志文發現的“調節性T細胞”的總開關！

原來，scurfy小鼠之所以會得病，就是因為它們的Foxp3基因壞了，導致身體無法生產出合格的“和平警察”（調節性T細胞），免疫大軍因此失控，最終摧毀了自己。

至此，三位科學家的發現完美地串聯起來：

坂口志文首先發現了“和平警察”——調節性T細胞的存在，并找到了識別它們的標志。

布倫科和拉姆斯德爾則通過破解“多病小鼠”的秘密，找到了調控這支警察部隊的“總司令基因”——Foxp3。

他們的工作共同揭示了“外周免疫耐受”這一關鍵機制，即在胸腺之外，我們的身體依然有第二道防線來約束那些“逃犯”T細胞。

如今，這些革命性的發現已經為癌癥和自身免疫病的治療開辟了全新的道路。例如，在治療癌癥時，醫生們嘗試暫時“關閉”腫瘤周圍的調節性T細胞，好讓免疫大軍能全力攻擊癌細胞。而在治療自身免疫病時，則反過來，努力增加調節性T細胞的數量和活性，以平息體內的“戰火”。

從一個被忽視的假說，到一種多病的小鼠，再到一個關鍵的基因。坂口志文、布倫科和拉姆斯德爾用他們的智慧和堅持，為人類揭示了身體內部維持和平的深刻奧秘，真正為全人類帶來了巨大的福祉。

信息來源：諾貝爾官網新聞稿

編譯：果殼翻譯班

封面圖來源：nobelprize

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