2025年諾貝爾生理學或醫學獎背后的專利：調節性T細胞如何走向產業

2025年諾貝爾生理學或醫學獎授予了三位在免疫耐受領域作出開創性貢獻的科學家：Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell 和坂口志文（Shimon Sakaguchi）。他們揭示了人體免疫系統中一類特殊守衛細胞的奧秘，這些細胞被稱為調節性T細胞（Treg），可以防止免疫細胞攻擊自身組織。簡單來說，免疫系統需要這些剎車機制來維持自身耐受，否則免疫大軍可能會誤傷身體器官，引發自身免疫疾病。

早在1995年，坂口志文便發現了這種此前未知的T細胞亞群。他當時注意到，一群帶有白介素-2受體α鏈的T細胞具有和平衛士的功能：沒有這些細胞，小鼠體內的其他T細胞就會失控攻擊自身，導致嚴重自身免疫病。這項發現首次證明，在胸腺中央耐受之外，外周還存在主動壓制免疫反應的細胞機制。這些細胞后來被命名為調節性T細胞（Tregs），成為外周免疫耐受的核心。

相關發現的另一關鍵來自Brunkow和Ramsdell團隊對一種奇怪的小鼠疾病的研究。2001年，他們揭示了一種稱為皺皮鼠”(scurfy)的小鼠發生致命免疫紊亂的原因：一處X染色體基因突變。他們將這個新基因命名為Foxp3，并且幾乎同時發現人類FOXP3基因的突變會導致一種罕見的致死性自身免疫病，IPEX綜合征（免疫失調-多內分泌病-腸病，X連鎖綜合征）。也就是說，Foxp3基因是決定Treg細胞命運的關鍵因子：它的缺陷讓免疫系統失控，出現廣泛自身免疫。兩年后（2003年），坂口志文證明了Foxp3正是他1995年發現的Tregs所必需的基因。至此，科學界終于將調節性T細胞和FOXP3這兩個拼圖拼合：Foxp3是Tregs的宗主基因，賦予這些細胞免疫抑制功能，被譽為Treg細胞的譜系決定性轉錄因子。

諾獎評委會評價道：“他們的發現對我們理解免疫系統為何不會把我們都變成自身免疫病患者至關重要”。更重要的是，這些基礎突破開啟了外周耐受研究的新領域，并迅速催生了針對癌癥、自身免疫疾病等的治療思路，也為器官移植耐受帶來了新希望。接下來，我們將聚焦這些發現背后鮮為人知的專利故事，看看調節性T細胞從實驗室走向產業化的路徑。

作為Foxp3基因的發現者，Brunkow和Ramsdell等人在學術上收獲頗豐，也迅速開始通過專利保護這一重大發現，以推動其向臨床和產業轉化。在2000年代初期，他們（當時就職于英國生物技術公司Celltech，后被比利時UCB公司收購）圍繞FOXP3基因提交了多項核心專利申請。

其中一項關鍵專利是US7135612B2（2006年授權），題為“鑒定導致小鼠皺皮表型的基因及其人類同源基因”。該專利圍繞Foxp3基因的核酸序列展開，涵蓋了分離純化的鼠源和人源Foxp3基因及其突變體、用于Foxp3基因檢測的探針和引物，以及診斷皺皮相關疾病的方法等。簡而言之，這份專利確立了Foxp3基因作為免疫調節關鍵靶標的地位，可用于檢測遺傳缺陷（如IPEX）以及篩選影響免疫系統的藥物分子。

Maxipat解讀

緊隨其后的是US7507542B2（2009年授權），標題為“利用FOXP3蛋白調節免疫功能的方法”。該專利進一步拓展了Foxp3在免疫調控中的應用思路。發明提供了編碼Foxp3的分離核酸分子，以及用于表達這些基因的載體和宿主細胞。更重要的是，專利還提出了篩選藥物和化合物以調控免疫系統的方法——通過Foxp3通路找尋能夠增強或抑制免疫反應的化合物。此外，專利涵蓋了鑒定Scurfin下游調控蛋白以及能夠誘導或抑制Foxp3表達的因子的手段。這一專利等于描繪出一條從基因發現到藥物研發的藍圖：先找出Foxp3通路中的重要節點，然后利用這些節點篩選能“踩剎車”或“松剎車”的藥物，以治療免疫相關疾病。

Maxipat解讀

通過上述專利布局，Brunkow和Ramsdell所在的Celltech/UCB牢牢占據了Foxp3這一關鍵知識產權的高地。這些早期專利不僅保護了科研成果，也為后來的產業化埋下伏筆。例如，基于Foxp3的檢測已經用于遺傳病診斷，而調控Foxp3通路的小分子篩選也在制藥公司展開。值得一提的是，Fred Ramsdell后來聯合創辦了初創公司Sonoma Biotherapeutics，專注于Treg細胞療法，將當年的諾獎成果向臨床推進。

第三位諾獎得主坂口志文及其合作團隊在調節性T細胞領域的應用研究持續走在前沿。他們不僅在學術上發表重要成果，也積極通過專利保護新的技術與療法。從Maxipat中看到，以下列出幾項2023–2025年期間的關鍵專利：

2025年5月公開 US20250154461A1– “生成調節性T細胞的方法”：提出了一種在體外誘導生成Treg細胞的方案。具體做法是在培養基中加入轉化生長因子β（TGF-β）和白介素-2（IL-2），給予T細胞CD3刺激但不給予共刺激分子CD28信號，從而將外周T細胞定向培養為具有調節功能的Treg；培養基中還可加入抗壞血酸等促進因子。該方法為體外大量制備Treg細胞用于細胞治療提供了可行路徑。

2025年1月公開 US20250018033A1– “人源可誘導性可控T細胞及其制備方法”：描述了一種具有高功能且穩定免疫抑制作用的人誘導型Treg細胞（誘導性調節T細胞，iTreg)。該發明詳述了人源誘導Treg應具備的標志物特征，包括Foxp3陽性以及CTLA-4、CD103等多種經典Treg表面/功能分子陽性表現。同時提供了獲得此類高功能iTreg的方法，可用于細胞療法中更精確地定制調節性T細胞。

2024年3月授權 US11932696B2– “用抗CCR8治療癌癥的方法”：這是由大阪大學與鹽野義制藥共同申請的美國授權專利。專利提供了一種包含抗CCR8抗體的藥物組合物，用于癌癥治療。CCR8是一種在腫瘤微環境中特異高表達于Treg細胞的趨化因子受體：研究顯示，在多種癌癥中，30-80%的腫瘤浸潤Tregs為CCR8陽性，而其他組織中的Tregs中不足10%呈CCR8陽性。因此，靶向CCR8的抗體有望選擇性清除腫瘤中的Treg細胞，釋放被抑制的抗腫瘤免疫反應，同時盡量避免影響健康組織中的正常免疫調節。該專利正是基于這一理念，開發出用于腫瘤免疫治療的新型抗體療法。

2024年1月公開 US20240002510A1– “抗CTLA-4抗體及其用途”：提出了一系列新型抗CTLA-4抗體及其改良結構，并闡述了抗體的生產方法和在治療中的應用。CTLA-4是Treg細胞發揮免疫抑制功能的重要受體，也是腫瘤免疫治療中經典的檢查點分子。現有抗CTLA-4抗體（如Ipilimumab）已用于癌癥治療，而本專利則提供了改造抗體Fc段的新思路，使其具有變異的結構，從而可能增強抗體對Treg等細胞的作用效率。換言之，這些改良的抗CTLA-4抗體有潛力提高療效或減少副作用，代表著檢查點抑制劑領域的下一代創新。

2023年4月公開 US20230111840A1– “化合物及誘導調節性T細胞的方法”：由京都大學與安斯泰來(Astellas)制藥聯合申請。該發明提供了一類具有CDK8/CDK19酶抑制活性的新化合物，并證明了利用此類抑制劑誘導T細胞轉變為Treg的方法。實驗證明，使用CDK8/19抑制劑處理體外培養的常規T細胞，可誘導這些細胞表達Foxp3，從而轉化為功能性的Foxp3+ Treg。因此，通過小分子藥物來誘導體內或體外的調節性T細胞成為可能。這項專利為藥物誘導免疫耐受提供了新的思路：相比細胞療法，口服或注射小分子可能更易于標準化和廣泛應用。

綜上，坂口志文團隊的專利布局幾乎涵蓋了調節性T細胞治療的各個關鍵環節：從體外生成Treg的技術，到改造Treg功能狀態，再到在體內清除有害Treg的手段，以及通過小分子誘導Treg分化的新藥物。這些創新為Treg從實驗室走向臨床應用打下了堅實基礎。

從上述科研發現和專利布局可以看出，調節性T細胞領域正經歷從基礎科學向臨床應用的迅速轉化。最初，對FOXP3基因和Treg細胞生物學特性的認識只是為了回答“免疫系統如何避免攻擊自身”這一基礎問題。而如今，這些知識正被轉化為一系列新穎的免疫療法，在自身免疫疾病、器官移植和腫瘤治療中展現出巨大潛力。

在自身免疫疾病方面，增強或補充Treg功能被視為糾正免疫失衡的關鍵策略。例如前文提到的Sonoma Biotherapeutics公司，正利用Treg細胞療法治療類風濕關節炎等炎癥性疾病。通過體外擴增患者自身的Treg再回輸，或利用上述專利中的方法誘導生成穩定的Treg，有望重建免疫耐受，從根本上緩解自身免疫疾病。此外，小分子途徑（如CDK8/CDK19抑制劑）誘導Treg的策略，也有潛力開發成口服藥物，用于提升患者體內的調節性免疫活性。

在器官移植領域，Treg療法正帶來移植免疫抑制的新范式。傳統的免疫抑制劑需要終生服用且副作用顯著，而Treg有望誘導供體特異性耐受，避免移植物排斥反應。近年來的臨床初步試驗已經證明，過繼轉輸Treg在器官移植患者中是可行且安全的，部分試驗顯示接受Treg療法的患者移植物存活率更高且不良反應減少。未來，若能通過如上所述的方法大量制備供體特異的Treg（例如利用誘導型Treg技術或基因工程改造Treg，例如CAR-Treg等思路），移植患者有望減少對廣譜免疫抑制藥的依賴，實現更長期的移植物功能維持。

在腫瘤免疫治療方面，如何對抗腫瘤微環境中的免疫抑制是當前的研究熱點，而Treg細胞正是腫瘤免疫抑制的主要幫兇之一。腫瘤往往招募大量Treg滲入，抑制抗腫瘤T細胞的作用。因此，針對Treg的療法成為提升抗癌免疫的突破口。例如，上述CCR8抗體專利正是旨在選擇性消滅腫瘤中的Treg，以解除對殺傷性T細胞的枷鎖。類似地，對CTLA-4抗體的改造也可以加強其對Treg的清除能力，從而在提高抗癌免疫的同時降低對全身其他T細胞的副作用。這些策略在動物模型中已展現出顯著效果：在小鼠腫瘤模型中，使用能夠介導ADCC效應的抗CCR8抗體清除Treg，可激發強大的抗腫瘤免疫記憶，抑制腫瘤生長且不引發嚴重自身免疫反應。目前，靶向Treg的療法正逐步推進臨床測試，一些抗CCR8抗體和改良CTLA-4抗體的候選藥物已經進入早期臨床階段，有望成為下一代腫瘤免疫治療的利器。

綜觀調節性T細胞領域的發展，我們看到了一條清晰的從基礎到應用之路：基礎研究中發現的新型細胞類型和基因（Treg與FOXP3）， 知識產權保護和鞏固（系列核心專利），應用研究和技術突破（誘導、改造或清除Treg的方法），臨床產品開發（細胞療法、小分子藥物、抗體療法等）。諾獎的頒發，既是對上述科學發現的肯定，也是對這一領域未來轉化潛力的期許。

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