胃腸道癌靶向治療的新突破

在胃腸道癌治療領域，靶點研究始終是突破療效瓶頸的核心方向。CDH17憑借其在腫瘤細胞中的獨特表達特征，從眾多潛在靶點中脫穎而出，成為近年來醫藥研發的“新星”，為胃癌、結直腸癌等高發胃腸道癌的精準治療帶來新可能。

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天生的“腫瘤靶向標志物”

CDH17（鈣黏蛋白17）的生物學特性，使其天然具備成為靶向治療靶點的優勢，核心在于“正常組織隱匿、腫瘤組織暴露”的鮮明差異。

在健康人體中，CDH17高度局限于腸道上皮細胞的側膜，且隱藏在腸道緊密連接處。這種“隱藏式”分布使其無法被抗體類藥物接觸，從根源上避免了藥物對正常組織的損傷，為治療的安全性奠定基礎。而在胃腸道癌中，CDH17的表達發生了顛覆性改變：一方面，其表達水平顯著升高，在50%至90%的胃癌、結直腸癌等胃腸道癌癥中呈“過表達”狀態；另一方面，它會從細胞側膜重新分布到癌細胞表面，徹底擺脫“隱藏”狀態，直接暴露在藥物可接觸的范圍之內。

這種“正常與腫瘤組織”的表達差異，是CDH17區別于其他靶點的核心競爭力。它讓藥物能夠像“精準導彈”一樣，只識別并結合癌細胞表面的CDH17，避免對正常腸道細胞的誤傷，完美契合靶向治療“高效低毒”的核心需求。

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推動胃腸道癌進展的關鍵推手

CDH17并非僅作為“靶點標志物”存在，其在胃腸道癌的發生、發展及耐藥過程中，還扮演著“功能性推手”的角色，進一步凸顯了靶向抑制它的臨床意義。

在腫瘤增殖與侵襲環節，CDH17通過參與細胞間連接的調控，破壞正常組織的結構穩定性。正常情況下，CDH17通過細胞外結構域與相鄰細胞結合，維持腸道上皮的完整性；而在癌細胞中，異常表達的CDH17會削弱細胞間的黏附力，讓腫瘤細胞更容易脫離原發灶，向周圍組織侵襲，甚至發生淋巴結或遠處轉移。

在腫瘤血管生成方面，CDH17還能間接調控血管內皮生長因子（VEGF）的表達。血管生成是腫瘤快速生長的“養分通道”，CDH17通過促進VEGF分泌，加速腫瘤血管的形成，為癌細胞提供充足的氧氣和營養，支撐其持續增殖。

更關鍵的是，CDH17與胃腸道癌的治療耐藥密切相關。臨床研究發現，對化療藥物（如氟尿嘧啶類、鉑類）產生耐藥的胃腸道癌細胞中，CDH17的表達往往顯著上調。它通過調節細胞內藥物轉運蛋白的活性，或影響凋亡相關蛋白的表達，降低癌細胞對化療藥物的敏感性，導致治療失敗——這也意味著，抑制CDH17可能同時逆轉耐藥，為復發難治性患者提供新出路。

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CDH17藥物研發：進展顯著

隨著對CDH17靶點價值的深入挖掘，眾多藥企紛紛布局相關藥物研發，目前已取得了令人矚目的階段性成果，多款藥物在不同研發階段展現出潛力。

維立志博在CDH17靶點布局多元，其LBL-054-CD3是一款靶向CDH17和CD3的雙特異性T細胞銜接抗體，利用自主研發的LeadsBody?技術平臺開發而成。該抗體對CDH17親和力高，且不與其他CDH家族成員交叉反應。體外實驗表明，它殺傷腫瘤細胞依賴CDH17表達水平，對CDH17陰性細胞無毒性，在體內外均展現出顯著抗腫瘤活性，有望成為CDH17陽性胃腸道癌患者的免疫治療新選擇。同時，維立志博的LBL-054-ADC同樣引人關注，運用自主Linker-payload技術平臺，抗體經改造具備高特異性與快速內吞能力，去除Fc功能降低血液毒性，精準控制藥物抗體比值（DAR）為6。選用的拓撲異構酶抑制劑類小分子毒素活性高、抗耐藥，配合自主開發的穩定Linker，使該ADC藥物在血漿中穩定性高，動物模型中有效性與安全性俱佳，極具臨床開發潛力。

華東醫藥的HDM2017是一款靶向CDH17的新型抗體藥物偶聯物（ADC），由抗CDH17單克隆抗體與拓撲異構酶I抑制劑通過可裂解連接子偶聯，DAR為4。2025年9月，其美國IND獲FDA批準，可開展I期臨床試驗，此前已向國家藥品監督管理局遞交申請并獲受理。臨床前研究顯示，HDM2017在結直腸癌、胰腺癌、胃癌等藥效模型中抗腫瘤效果強大，動物試驗中耐受性良好。它通過抗體靶向識別CDH17陽性腫瘤細胞，內化后釋放毒素，發揮殺傷作用與旁觀者效應，為晚期惡性實體瘤患者帶來希望。

宜聯生物的YL217靶向CDH17，已推進至臨床1期。鑒于CDH17在胃腸道腫瘤中特異性高表達，YL217有望憑借其靶向優勢，在胃腸道癌治療中嶄露頭角，為患者提供更有效的治療手段，目前正在進一步驗證其在人體中的療效與安全性。

邁威生物的7MW4911采用位點特異性鏈間二硫鍵偶聯技術，將Mab0727（一種抗CDH17特異性單克隆抗體）與新型喜樹堿類似物MF-6偶聯，DAR值為4。臨床前數據顯示其在胃腸道腫瘤模型中展現出卓越療效，對多藥耐藥癌癥也有強效活性，且安全性良好，雖目前處于臨床前階段，但潛力不容小覷。

先聲藥業的SCR-A008由抗CDH17人源化單克隆抗體與新型拓撲異構酶1抑制劑CPT116通過親水可裂解連接物偶聯，DAR值為8。臨床前研究表明它在CDH17陽性實體瘤模型中表現出色，是極具潛力的治療藥物，同樣處于臨床前開發中。

禮新醫藥的LM-350基于新一代抗體偶聯藥物平臺LM-ADCTM開發，采用IgG1野生型構型，具備ADCC活性。它能高度選擇性結合CDH17，內化能力強，在多個異種移植模型，尤其是對MMAE或伊立替康耐藥的結直腸癌細胞模型中，展現出顯著抗腫瘤活性，已獲美國FDA新藥臨床試驗批件。

橙帆醫藥的VBC108作為一款靶向CDH17和CLDN18.2的雙特異性ADC，通過獨特設計降低安全風險，提升療效，利用雙靶點協同機制突破胃腸道癌癥治療瓶頸。臨床前數據為其作為治療胃腸道癌癥的一流ADC提供了有力支撐，具備快速臨床轉化的核心優勢。

博銳生物的BR116利用獨特的CysX?偶聯平臺，將高度特異性的人源化單抗與創新的拓撲異構酶I抑制劑通過親水性連接子穩定偶聯，DAR值為4。臨床前研究顯示其在食蟹猴中安全性良好，有望成為胃腸道癌癥的有效治療手段，計劃于2025年提交IND申請。

博奧信的BSI-721由全人源化抗CDH17單克隆抗體與MMAE通過可裂解肽鏈偶聯。臨床前活性數據表明，其在CDH17高表達胃癌模型和中低表達的胰腺癌模型中，均能顯著抑制腫瘤生長，在不同CDH17表達水平的胃腸道惡性腫瘤治療上展現出潛力，目前藥代動力學、毒性和IND申報研究正在進行中。

SOTIO Biotech的SOT109由全人源CDH17單克隆抗體通過疏水連接子與拓撲異構酶I抑制劑依沙替康偶聯。臨床前數據顯示CDH17在超90%的結直腸癌及其他胃腸道癌中高表達，極具靶點潛力，預計2026年第二季度提交IND申請。

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機遇與挑戰并存

盡管CDH17藥物研發進展迅速，但要真正實現臨床轉化，仍需突破多重挑戰，同時也暗藏巨大機遇。

當前面臨的核心挑戰集中在兩點：一是“腫瘤異質性”問題，不同患者的胃腸道癌細胞中，CDH17的表達水平差異較大，部分患者甚至低表達或不表達，這意味著需要通過伴隨診斷篩選出“CDH17陽性”患者，才能確保藥物療效；二是“脫靶毒性控制”，雖然CDH17在正常組織中隱匿，但仍有少量表達，如何進一步提高藥物的結合特異性，避免長期用藥對腸道正常功能的影響，是研發的關鍵難點。

不過，CDH17靶向治療的機遇同樣顯著。從臨床需求來看，胃腸道癌患者基數大，且現有治療方案對晚期患者的療效有限，5年生存率較低，存在巨大的未滿足需求；從技術層面看，ADC、雙抗等新型藥物技術的成熟，能進一步提升CDH17藥物的療效和安全性——例如，ADC藥物的“旁觀者效應”可覆蓋部分CDH17低表達的癌細胞，雙抗藥物可同時靶向CDH17與其他腫瘤相關靶點，實現“協同殺傷”。

未來，隨著伴隨診斷技術的普及和藥物研發的深入，CDH17靶向藥物有望成為胃腸道癌治療的重要組成部分，尤其在晚期、耐藥患者中發揮關鍵作用，為患者帶來新的生存希望。

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結語

CDH17靶點從基礎研究到藥物開發，已逐步構建起完整的研發鏈條，為胃腸道癌治療開辟了新路徑。盡管前行之路仍有挑戰，如攻克腫瘤異質性、提升藥物特異性等，但現有的研發成果已讓我們看到曙光。

隨著技術進步與研究深入，相信CDH17靶向藥物將不斷優化升級，未來獲批上市后，會給廣大胃腸道癌患者帶來生存希望與生活質量的提升，在抗癌征程中發揮關鍵作用，成為腫瘤治療領域的重要支柱。

注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥智網立場，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

參考資料:

1.Van der Flier LG,Clevers H.Stem cells,self-renewal,and differentiation in the intestinal epithelium[J].Annual Review of Physiology,2009,71:241-260.

2.Li Y,Zhang H,Wang J,et al.CDH17 overexpression promotes proliferation and metastasis of gastric cancer cells via the Wnt/β-catenin signaling pathway[J].Oncology Reports,2022,48(3):1-12.

3.Kim JS,Park JY,Lee JH,et al.CDH17 as a potential therapeutic target for colorectal cancer:association with tumor progression and chemoresistance[J].International Journal of Oncology,2021,59(2):387-398.

4.維志立博、華東醫藥、宜聯生物等公司官網公告

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