同樣是FOXA1突變，為何前列腺癌命運截然不同？從突變到耐藥，這篇Science給出答案

前列腺癌（PCa）是一類由轉錄因子驅動的惡性腫瘤，雄激素受體（AR）信號通路在促進癌細胞增殖中起核心作用，雄激素剝奪療法（ADT）作為抑制 AR 信號的初始治療手段，雖初期有效，但多數患者會發展為無法治愈的去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），此過程中 AR 活性異常恢復。轉錄因子FOXA1 能通過解開染色質結構輔助 AR 接觸 DNA，對 AR 致癌活性至關重要。盡管FOXA1 改變臨床發生率高，但其體內驅動腫瘤發生的分子機制尚未明確。

2025年6月，Science 雜志發表一篇佳作Divergent FOXA1 mutations drive prostate tumorigenesis and therapy-resistant cellular plasticity，研究團隊構建并表征了攜帶人類癌癥相關FOXA1 Class 1（Wing 2 區域改變）和 Class 2（C 端截斷）突變轉基因的基因工程小鼠模型，發現FOXA1 突變類型通過不同的染色質和轉錄重編程機制，驅動前列腺癌不同的臨床軌跡。

1. 前列腺癌的核心驅動機制與治療瓶頸

前列腺癌是一種由轉錄因子驅動的惡性腫瘤，其中雄激素受體（AR）信號通路在促進癌細胞增殖中起核心作用。目前，抑制 AR 信號的雄激素剝奪療法（ADT）是前列腺癌初始治療的基石，雖初期療效顯著，但多數患者最終會產生耐藥性，疾病進展為無法治愈的去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）—— 此過程中 AR 活性會通過異常方式重新恢復，成為治療失敗的關鍵難題。

2. FOXA1 在前列腺癌中的關鍵地位

AR 的致癌活性依賴于染色質結合調控蛋白的支持，其中先鋒轉錄因子 FOXA1尤為重要：它能通過解開染色質結構，幫助 AR 接觸 DNA，進而調控下游基因表達程序，對 AR 信號通路的激活至關重要。

圖1 證實FOXA1 突變是原發性前列腺癌發生的必需條件

從臨床數據來看，FOXA1 的突變頻率具有顯著臨床意義：在白人男性的原發性前列腺癌中，約 10% 存在 FOXA1 突變；而在亞洲人群的原發性前列腺癌中，這一比例超過 40%；在轉移性 CRPC 中，FOXA1 的改變比例更是超過 35%。這一高突變率表明 FOXA1 是前列腺癌發展過程中的關鍵致癌基因。

圖3 印證FOXA1 在治療耐藥中的核心作用

3. FOXA1 突變的分類與潛在差異

在該文章中，作者用圖5闡明了核心機制，清晰且系統地整合了研究揭示的核心機制 ——FOXA1 不同突變類型（Class 1 和 Class 2）驅動前列腺癌發展的差異化分子路徑，具體呈現為左右兩大模塊：

（1）左側（FOXA1 Class 1 突變機制）：明確 Class 1 突變（如 R265-71del、R261G）需在 p53 缺陷的前列腺上皮細胞中發揮作用，通過異常誘導 NSD2 表達、促使雄激素受體（AR）重編程至嵌合 FOXA1:AR 半增強子元件，同時協同激活 mTORC1/2 致癌通路，最終驅動具有雄激素敏感性的侵襲性前列腺腺癌形成，呼應 “Class 1 突變啟動前列腺癌發生” 的核心結論。

（2）右側（FOXA1 Class 2 突變機制）：闡明 Class 2 突變（如 P358fs）不引發細胞轉化，而是通過激活 KLF5/AP-1 新增強子回路，將分化的腔上皮細胞重編程為具有干細胞樣特性的 C2-iLum^Stem 細胞；這類細胞保留 AR 活性，即便在雄激素剝奪（去勢）后仍能存活并維持增殖能力，直接解釋“Class 2 突變促進治療耐藥” 的關鍵發現。

（3）該圖還通過對比正常前列腺上皮細胞（包括腔細胞、基底細胞、腔近端干細胞樣細胞）與突變后細胞的狀態差異，直觀展現 FOXA1 突變對細胞命運和疾病軌跡的決定性影響，是對全文多組學實驗、動物模型驗證等核心數據的高度凝練，為理解 FOXA1“多面致癌基因” 的功能多樣性提供最核心的視覺化框架。

這篇文章圍繞FOXA1 突變與前列腺癌的關聯展開研究，首次建立FOXA1 突變亞型的體內基因工程小鼠模型，填補“臨床突變 - 體內機制”研究空白，揭示 FOXA1 不同突變亞型的功能分化機制，顛覆單一致癌基因的認知。在研究模型構建、機制解析、臨床意義挖掘三個核心維度都有獨到創新之處！