深度科學| Jagadeesh & Beller：羧酸、酯“一步到位”還原胺化合成伯胺

編者語：

“這么多年了，幾乎一直看著相關文獻在做，Beller的還原胺化系列文獻，通俗易懂，非常經典，不用擔心重復問題，甚至活性更優！”

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背景介紹

化學世界里，胺（Amines）是一類至關重要的分子。從構成生命體的氨基酸、蛋白質，到拯救生命的藥物（如抗生素、抗抑郁藥），再到日常生活中的染料、塑料、洗滌劑和二氧化碳捕獲劑，胺類化合物無處不在（圖1）。其中，伯胺（Primary Amines）更是許多復雜分子合成的起點和關鍵結構單元。

圖1. 胺的應用

然而，傳統的伯胺合成方法卻面臨著諸多挑戰。許多現有工藝需要以高活性、不易儲存的醛類為原料，或者涉及多步反應，過程繁瑣且會產生大量廢物。自然界和工業副產品中富含更穩定、易得的羧酸（Carboxylic Acids）和酯（Esters），例如從植物油中提取的脂肪酸酯，它們是理想的替代原料。科學家們一直夢想能找到一種方法，直接將這些豐富的“碳源”與氨氣（NH3）和氫氣（H2）結合，“一步到位”地合成伯胺。盡管過去幾十年取得了進展，但現有的催化體系（尤其是使用貴金屬釕、銠、鈀的體系）往往條件苛刻（需要高溫高壓）、選擇性差（容易生成副產物），且難以避免原料中其他官能團（如芳香環）被破壞。開發一種高效、高選擇性且能使用廉價金屬的溫和催化工藝，已成為化學家們追求的目標（圖2）。

圖2. 加氫胺化反應概述

2025年10月15日，德國萊布尼茨催化研究所Matthias Beller教授和Rajenahally V. Jagadeesh教授團隊在Journal of the American Chemical Society期刊發表題為“A Highly Selective Cobalt Catalyst for Primary Amine Synthesis from Carboxylic Acids, Esters, and Vegetable Oils”的研究論文。該研究開發了一種基于非貴金屬鈷（Cobalt）的新型催化體系，成功實現在溫和條件下將羧酸、酯乃至直接從植物油高選擇性、高效率地轉化為伯胺。這項技術為綠色、可持續的胺類化學品合成開辟了全新的道路。

圖3. 圖文總覽

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圖文解析

1.創新催化劑設計與反應體系優化

研究團隊的核心目標是找到一種能同時激活氫氣（H2）、氨氣（NH3）和羧酸衍生物，并精確控制反應路徑的催化劑。他們選擇了儲量豐富的3d過渡金屬（如鐵、錳、鈷、鎳、銅）進行篩選，并搭配各種多齒膦配體（像多爪魚一樣能緊緊抓住金屬中心的有機分子），以穩定金屬中心并調節其反應性。經過大量實驗，一個由鈷（Co）離子與一種名為Triphos(P-甲氧基) [L5]的三齒膦配體組成的復合物脫穎而出，展現出優異的潛質。在優化的反應條件下（底物0.3 mmol, 140 °C, 60 bar H2, 5 bar NH3），以六氟異丙醇（HFIP）為溶劑，并加入異丙醇鋁（Al(O-iPr)3）作為助催化劑，該Co-L5催化體系（8 mol % Co(BF4)2·6H2O, 16 mol % ligand）在模型反應（苯甲酸甲酯加氫胺化）中，能夠以高達92%的產率獲得目標產物芐胺，選擇性極佳（圖4）。

圖4. 不同膦配體的催化加氫胺化測試

2.揭秘反應機制：非凡選擇性的來源

（1）控制實驗

為厘清反應是經由“醛中間體”還是“酰胺中間體”路徑，團隊設計了一系列關鍵的控制實驗（圖5）。

1）在無NH3條件下，酯可高效氫化為醇，但醇在標準反應條件下無法進一步轉化為胺，表明醇并非反應必需中間體。

2）苯甲酰胺在標準條件下可順利氫化為芐胺。同時，反應初期（1h）快速檢測到酰胺的生成，表明反應可能經由酰胺中間體路徑進行。

3）苯甲醛在該催化體系下也能高效胺化，說明催化劑具備催化醛胺化的能力，但反應從酯/酸出發時可能傾向于優先形成酰胺。

圖5. 控制實驗與機制研究

（2）活性物種的譜學表征

為進一步研究催化機理，采用高壓原位核磁共振（NMR）和電子順磁共振（EPR）波譜技術，對催化循環中的活性物種進行了精準捕捉與分析（圖6）。

1）對原位制備的Co-L5催化劑進行EPR測試，發現了具有復雜超精細結構的信號，歸屬于低自旋Co(II)離子。在氫氣氛圍下，EPR信號變為一個寬化的單峰，表明活性鈷物種在反應過程中發生了結構重組，且排除自由基路徑。

3）汞中毒實驗表明，汞的加入并未顯著抑制催化活性，排除了鈷納米顆粒為真實催化物種的可能性，證實反應為均相催化過程。

4）通過電噴霧電離質譜（ESI-MS）成功檢測到推測的鈷-底物絡合物（[Co-triphos(p-anisole)benzoate]+），為反應機理提供了直接證據，證明可能并非經過酰胺路徑進行轉化。

圖6. HFIP中存在和不存在氫時Co-L5的EPR光譜及Co-L5和苯甲酸的EPR光譜

（3）反應機理

基于實驗證據和文獻，研究團隊提出了一個合理的催化循環機理（圖7）：首先，羧酸或酯與鈷中心配位；隨后發生異裂氫活化形成鈷氫化物（Co-H）；Co-H對羰基進行氫轉移生成醛中間體，該醛與氨快速反應生成亞胺；鈷氫化物再次對亞胺進行氫轉移，最終釋放出伯胺產物，并完成催化循環。該機理清晰地解釋了催化劑如何通過精準的基元步驟控制，實現從復雜反應網絡中選擇性地生成伯胺。

圖7. “非酰胺”參與反應途徑的機理建議

3.廣譜的適用性：從簡單分子到復雜油脂

該催化體系的強大之處在于底物普適性（Broad Substrate Scope）。研究團隊成功地將結構各異的羧酸和酯類化合物轉化為了相應的伯胺，產率從良好到優異不等（圖8）。這些底物包括：

1）（雜）芳香酸/酯：如含氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲氧基、羥基、硫醚等官能團的苯衍生物，催化劑均能良好耐受，不會破壞敏感的官能團和芳香環。

2）脂肪族酸/酯：從短鏈到長鏈的脂肪酸及其酯都能順利反應，生成直鏈脂肪胺。

3）復雜生物分子：含有吲哚、呋喃、嗎啉等復雜雜環結構的分子也能實現高效轉化。

圖8. 底物范圍

4.邁向實際應用：植物油直接合成脂肪胺

直接應用以商品植物油（如棕櫚油、葵花籽油、菜籽油、橄欖油、核桃油、南瓜籽油和椰子油）為原料（圖9）， “一鍋法”合成高價值的脂肪胺（Fatty Amines）。傳統工業上通過“腈路線”生產脂肪胺需要三步獨立反應，條件苛刻（>250 °C）、步驟多、總產率低。而這項新技術僅需一步，在140 °C下即可完成，從多種植物油中獲得了高達74%的脂肪伯胺總產率，且選擇性極佳。這為利用可再生生物質資源生產日用化學品（如洗滌劑、個人護理產品原料）提供了一條更簡單、更環保的路徑。

圖9. 從植物油直接合成脂肪胺

03

總結

這項研究成功開發了一種基于廉價金屬鈷的高效、高選擇性催化體系，實現了在相對溫和條件下將儲量豐富的羧酸、酯和天然植物油直接轉化為高價值的伯胺。這項深入的機理研究不僅闡明了Co-L5體系高選擇性的根源，也為后續催化劑理性設計和優化提供了堅實的理論基礎。其核心在于：

1）設計了Co基高效催化劑，兼具高活性和非凡穩定性；揭示了反應路徑，解釋了高選擇性的原因。

2）對各類官能團展現出了優異的耐受性，應用范圍極廣。

3）實現了植物油“一鍋法”轉化，流程大幅簡化，符合綠色化學和可持續發展原則。

04

展望：巨人肩上前行

1.開發非均相化或可循環使用的鈷催化劑體系，以解決均相催化劑分離回收難、成本高的問題，滿足工業化連續生產的需求。

2. 探索該催化體系在合成更具挑戰性的生物活性分子（如天然產物、復雜藥物中間體）中的應用，并嘗試利用成分更復雜的廢棄油脂（如餐廚廢油）作為原料，進一步提升技術的經濟性和環保價值。

文獻信息

Fairoosa Poovan, Vishwas G. Chandrashekhar, Dilver Pe?a Fuentes, Thanh Huyen Vuong, Ralf Jackstell, Jabor Rabeah, Rajenahally V. Jagadeesh*, & Matthias Beller*, A Highly Selective Cobalt Catalyst for Primary Amine Synthesis from Carboxylic Acids, Esters, and Vegetable Oils, Journal of the American Chemical Society, 2025, https://doi.org/10.1021/jacs.5c10097

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