植物醫學-中科院1區: 益氣續骨合劑通過激活AKT1-Thr473恢復骨關節炎軟骨代謝穩態

【寫在前面】：本期推薦的是由云南中醫藥大學第三臨床學院-云南中醫藥大學第三附屬醫院、廣東省人民醫院（廣東省醫學科學院）廣東心血管研究所-南方醫科大學等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示益氣續骨合劑通過激活AKT1-Thr473恢復骨關節炎軟骨代謝穩態。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Yiqi Xugu HeJi Restores Cartilage Metabolic Homeostasis via AKT1-Thr473 Activation in Osteoarthritis

背景

骨關節炎（OA）是一種退行性關節疾病，其特征是軟骨退化、炎癥和軟骨下骨結構的變化。盡管中醫藥在治療骨性關節炎方面得到了廣泛的應用，但其作用機制尚不清楚。

目的

本研究旨在探討經典中藥方劑益氣續骨合劑緩解骨性關節炎進展的生物活性成分和治療機制。

方法

建立內側半月板失穩（DMM）誘導的OA大鼠模型，以評估YQXGHJ的保護作用。液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）鑒定了血清吸收的化合物，而網絡藥理學和分子對接預測了潛在的靶標。在IL-1β誘導的軟骨細胞炎癥模型中進行了細胞和分子驗證，包括CCK-8、EdU、流式細胞術、qPCR、蛋白質印跡、免疫熒光和Transwell檢測。使用AKT抑制劑MK2206驗證了關鍵信號通路。

結果

YQXGHJ顯著減輕了DMM大鼠的軟骨退化和軟骨下骨硬化。在體外，含YQXGHJ的血清促進軟骨細胞增殖，抑制凋亡，恢復合成代謝（COL2A1、SOX9）和分解代謝（MMP13、IL-6）標志物之間的平衡。網絡藥理學和對接將AKT1定位為中心靶點，KEGG分析強調PI3K-AKT通路。Western blot和免疫熒光證實YQXGHJ激活了PI3K/AKT信號傳導，并增強了AKT1-T473位點的磷酸化。MK2206對AKT1磷酸化的抑制消除了這些保護作用，證實了通路的特異性。

結論

YQXGHJ通過激活PI3K/AKT信號通路，特別是增強AKT1-T473磷酸化，重建軟骨代謝平衡，從而緩解OA進展。本研究為YQXGHJ治療OA的臨床應用提供了藥理學和機制基礎。

圖文摘要

【前言】

骨關節炎（OA）是一種常見的關節疾病，其特征是軟骨退化、合成代謝受損、軟骨下骨重塑、滑膜炎癥和骨贅形成，最終導致疼痛和關節活動受限。隨著全球人口老齡化，OA的發病率也在上升。雖然一線臨床療法，如非甾體抗炎藥（NSAIDs），可以暫時緩解癥狀，但長期使用與胃腸道并發癥和心血管風險有關。此外，手術不僅昂貴，而且經常導致術后并發癥。迫切需要安全、持久的OA治療，通過調節軟骨代謝穩態來改變疾病進展。

幾個世紀以來，中醫藥（TCM）已被廣泛應用于治療骨性關節炎（OA）。最近的研究強調了中醫藥不僅在骨性關節炎中的應用越來越多，而且在更廣泛的骨科疾病中的應用也越來越多，包括骨缺損和骨折。中藥衍生的草藥提取物，如淫羊藿苷（ICA），顯示出有前景的骨誘導特性，并已有效地整合到納米支架等生物材料中，以增強骨再生和修復。這些制劑在體外和體內表現出改善的機械強度、生物相容性和成骨活性，為骨組織工程和骨折愈合提供了新的治療策略。臨床研究表明，中藥復方制劑具有顯著的抗炎作用，不良反應發生率相對較低；然而，它們的潛在機制尚未完全闡明。益氣續骨合劑（YQXGHJ）是一種源自中國西南部（云南）的傳統中成藥，傳統上用于治療包括骨性關節炎在內的骨關節疾病。我們之前的臨床觀察表明，YQXGHJ顯著促進了踝關節骨折患者術后骨痂的形成。基于這些發現，我們假設YQXGHJ可能通過調節軟骨細胞代謝穩態對OA產生治療作用。為了驗證這一假設，建立了OA大鼠模型，并系統評估了與軟骨基質代謝相關的關鍵合成代謝和分解代謝標志物的表達。此外，液相色譜-質譜（LC-MS/MS）用于鑒定YQXGHJ的生物活性成分。然后使用網絡藥理學分析這些成分以預測潛在的治療靶點，隨后進行分子對接以驗證這些活性成分與預測靶點之間的結合親和力。

【結果部分】

1.YQXGHJ在DMM誘導的大鼠OA模型中緩解軟骨下骨硬化并恢復軟骨代謝平衡。

2.含YQXGHJ的血清在IL-1β誘導的炎癥條件下增強軟骨細胞增殖，抑制凋亡，恢復代謝平衡。

3.網絡藥理學分析表明，PI3K-AKT信號通路是YQXGHJ治療骨關節炎的核心通路。

4.YQXGHJ AKT1結合化合物的分子對接和CETSA驗證。

5.YQXGHJ通過PI3K/AKT信號通路調節軟骨細胞代謝。

6.YQXGHJ減弱IL-1β誘導的軟骨細胞遷移，并通過AKT信號恢復代謝標志物的表達。

7.YQXGHJ通過體內AKT1-Thr473信號調節軟骨代謝穩態。

8.YQXGHJ緩解骨關節炎的擬議機制示意圖。YQXGHJ激活OA軟骨細胞中的PI3K/AKT信號通路，導致Thr473位點AKT1磷酸化增加。

【結論與討論】

在這項研究中，我們證明YQXGHJ通過激活AKT1和調節PI3K/AKT信號通路來恢復骨關節炎中的軟骨代謝穩態。YQXGHJ在體外和體內均能抑制軟骨降解，促進軟骨細胞增殖，減少凋亡。網絡藥理學和分子對接將AKT1確定為關鍵的治療靶點，隨后的驗證證實了其在介導YQXGHJ作用中的關鍵作用。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

中醫藥基礎科研技術服務及加群交流：

相關咨詢，加微信：1278317307。

【福利時刻】科研服務（點擊查看）：、、、、、。咨詢加微信：1278317307。