90多歲的女兒仍健康，117歲老人捐出自己的長壽“密碼”

2024年8月，全球最長壽老人Maria Branyas Morera平靜離世，享年117歲168天。這位出生于美國舊金山、8歲移居西班牙的老奶奶，創造了壽命奇跡的同時，還為科學家留下了一份“無價禮物”——她的血液、唾液、尿液和糞便樣本。西班牙巴塞羅那大學的研究團隊通過多維度的分子檢測，從基因、代謝、菌群到表觀遺傳，解鎖了Maria老人“老而無病、健康衰老”的秘密，也為我們理解百歲人群的長壽規律提供了最鮮活的案例。

撰文 | 李娟
Maria的長壽奇跡

Maria住在西班牙加泰羅尼亞的小鎮，每天喜歡讀書、和家人聊天，還會陪家里的狗玩耍；她堅持地中海飲食（多蔬菜、谷物、橄欖油），每天要吃3份酸奶。她在113歲時感染新冠后順利康復，成為西班牙最年長的新冠康復者。她90多歲的女兒依然健康，這種“家族長壽傾向”讓科學家猜測：她的基因里可能藏著“長壽密碼”。

經過細致的研究，科學家發現Maria的長壽不是單一因素的遺傳，而是身體多系統共同作用的結果：

在基因層面，她完美避開了“致病基因”。沒有APOE ε4（這個基因會讓阿爾茨海默病風險增加3倍），反而攜帶7個歐洲人群中未發現的罕見純合變異，涉及免疫功能（DSCAML1）、心血管保護（PCDHA1-9）、線粒體代謝（ND5、COX1）等，還攜帶RABGAP1L等長壽相關基因的保護性等位基因。更特別的是，她的端粒的確在隨年齡增加而縮短，但她仍舊長壽且沒有出現癌癥、糖尿病、阿爾茨海默病等疾病，打破了“端粒是生命的時鐘，端粒越長越長壽”的傳統認知，實現了健康長壽。
在代謝層面，她的血脂像年輕人。好膽固醇HDL-C和壞甘油三酯VLDL-TG都在正常水平，血管里的“清潔工”遠多于“垃圾車”，心血管自然通暢。她的炎癥水平也很低，反映全身炎癥的GlycA指標也正常。
在菌群層面，她的腸道有豐富多樣的益生菌。也許是每天3份酸奶的習慣，讓雙歧桿菌（能抗炎、產短鏈脂肪酸）含量遠超普通老人，腸道菌群多樣性（Shannon指數6.78）是同齡人的2倍多。
在表觀遺傳層面，她的“生物時鐘”走得較慢?？茖W家用6種表觀遺傳時鐘測算發現，她的表觀年齡比實際年齡小8-12歲，體現出細胞層面的年輕態，其關鍵基因比如代謝和抗炎相關的基因仍在高效工作。
百歲人群的共同長壽密碼

Maria的故事不是個例，全球多地的百歲人群研究（中國海南、美國新英格蘭、愛沙尼亞等）發現，長壽老人都藏著一套相似的 “生命魔法”，可歸納為四大密碼。

遺傳密碼：不是靠單一長壽基因，而是基因團隊的協同作戰

長壽是不是天生的？答案是：有一定先天因素，但并非由某個“超級長壽基因”決定，而是多個基因共同發力的結果，且年齡越大，遺傳的影響越明顯。

在所有與長壽相關的基因里，APOE基因（載脂蛋白E基因）是研究最透徹、結論最一致的一個。它的特別之處在于有著不同版本（等位基因），如同“調節器”，對長壽的影響截然相反。

比如，ε2版本的APOE發揮對抗衰老的作用。它在百歲老人中出現的頻率明顯更高。比如意大利南部長壽人群里，有12%的人攜帶ε2，而普通人群只有8%。它的作用很實在：能改善血脂代謝，降低血液中“壞膽固醇”（LDL-C）的水平，減少血管壁上的脂肪沉積，從而降低心血管病和阿爾茨海默病的風險。有研究顯示，攜帶ε2的人，活到90歲的概率比沒攜帶的人高28%，活到100歲的概率更是高45%。

另一個APOE的版本是ε4，它和ε2相反，是長壽的“阻力”。它在百歲老人中的頻率只有8%-10%，遠低于普通人群的13%-15%。ε4會加速膽固醇沉積，加重身體炎癥反應，讓攜帶者患心血管病、阿爾茨海默病的風險增加。不過有趣的是，有些百歲老人雖然攜帶了ε4卻仍舊長壽。美國新英格蘭百歲研究（NECS）顯示，百歲老人攜帶的疾病相關變異（如阿爾茨海默病、癌癥）頻率與普通人群無差異，推測正是那些 “長壽保護變異” 抵消了有害變異影響（如FOXO3變異增強應激抵抗）。

除了APOE，科學家還新發現了一些長壽基因，它們的作用各有特點，甚至帶有“地域烙印”。比如染色體9上的CDKN2B-AS1基因。在對2304名“極端長壽者”（壽命達到所在人群前1%）的研究中，科學家發現，CDKN2B-AS1和長壽的關聯非常密切。它的作用是調控細胞衰老的過程，減少血管內皮的損傷，緩解身體炎癥。攜帶這個基因的人，血液中炎癥標志物的水平比其他人低12%，舒張壓也更穩定。

有趣的是，有些變異長壽基因只在特定地域的人群中出現。比如德系猶太人和意大利南部長壽人群中，染色體11上一個叫RPLP0P2的基因出現了罕見變異，頻率是其他歐洲人群的2-15倍，具有人群特異性。

中國海南60個長壽家族的研究發現：長壽老人脂質代謝、血壓、腎功能相關基因有明顯的代際遺傳傾向，說明它們相關的生理特征是能遺傳的長壽特征。比如，長壽老人的腎功能衰退減緩，而他們的子女患慢性腎病的風險也比普通人低。

生理密碼：身體指標逆齡明顯，疾病被“壓縮”到生命最后幾年

如果說遺傳是先天基礎，那么百歲老人的身體指標，就是“逆齡”的直觀體現。

血脂：對普通人來說，隨著年齡增長，總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）會慢慢升高。但百歲老人的血脂變化，卻走出了一條“反常規曲線”。中國海南長壽家族的研究顯示，他們的總膽固醇水平顯著低于60-80歲的人，“壞膽固醇”（LDL-C）也跟著降低，而“好膽固醇”（HDL-C）始終保持在健康范圍。他們發生動脈粥樣硬化和冠心病風險的年齡要到90歲以后，甚至一輩子沒得過心血管病。

血壓：血壓是百歲老人最有特點的生理指標之一。海南長壽老人的血壓呈現“雙重分離”模式——舒張壓和收縮壓的變化完全不同，但都在為長壽“服務”。

就舒張壓來說，普通人從20歲到80歲的舒張壓（血壓的低壓值）會隨著年齡升高；但百歲老人的舒張壓低于60-80歲的人。和舒張壓相反，百歲老人的收縮壓（血壓的高壓值）從20歲到100歲一直在升高，甚至比60-80歲的人還高。但這不是病理狀態，而是身體的“聰明代償”，保證大腦、腎臟等重要器官的血液供應，避免因血壓太低導致缺血（比如頭暈、腎損傷）。進一步研究發現，這種血壓模式和CST3基因（半胱氨酸蛋白酶抑制劑C基因）有關。

發病壓縮：“發病壓縮”假說（疾病和殘疾集中在生命末期）是百歲老人最讓人震撼的健康特征——他們不是不生病，而是把生病的時間“推遲再推遲”，集中到生命的最后幾年。美國新英格蘭百歲研究（NECS）的數據很有說服力：100-104歲的老人，生?。ū热绨┌Y、心血管病）的時間占一生的9.4%；105-109歲的老人降到8.9%；110歲以上的超級百歲老人，生病時間只占一生的5.2%——而普通人群生病時間占比高達17.9%。

菌群密碼：腸道里的微生物軍團，從童年就為長壽打基礎

研究發現，腸道里的菌群也和長壽密切相關。愛沙尼亞的科學家做過一個對比研究：把25名長壽老人（≥96歲）和25名年輕人的腸道菌群放在一起分析，發現百歲老人的腸道菌群有三個特點：種類多（高多樣性）、類型獨特（普氏菌腸型為主）、有益菌多，而這些特點的形成，從童年時期就開始埋下伏筆。

菌群多樣性：長壽老人的菌群呈現出明顯的“豐富多樣”特征。菌群種類多，功能更穩定，不容易出現菌群失調。而且，長壽老人腸道里的“有益菌”較多，比如克里斯坦森氏菌科、雙歧桿菌、史密斯甲烷短桿菌，其豐度可通過地中海飲食模式（如高全谷物、高酸奶攝入）顯著提升。

腸型特征：腸道菌群主要分為三種“腸型”：擬桿菌腸型、普氏菌腸型、瘤胃球菌腸型，就像人的血型一樣，每個人的腸型相對穩定。百歲老人大多是普氏菌腸型，而年輕人中大多是擬桿菌腸型。普氏菌腸型擅長消化膳食纖維，進而幫助穩定血糖，而擬桿菌腸型則擅長降解肉類和碳水化合物。這種類型差異反映了飲食對腸型的長期影響。

童年環境：百歲老人的腸道菌群特征，不僅和成年后的飲食有關，更能追溯到童年生活環境。在愛沙尼亞人群的研究中，84%的百歲老人童年時接觸過農場動物（比如牛、馬），他們的腸道菌群多樣性，比沒接觸過的百歲老人高1.8倍；還有92%的百歲老人，童年生活在沒有現代下水道的環境里，這種“低衛生暴露”讓他們更早接觸到環境中的有益微生物，幫助免疫系統和菌群“協同成熟”，減少長大后過敏、自身免疫疾病的風險。

腸道菌群在生命中的演化及其在衰老階段如何重塑和適應，從而促成健康長壽和突破性壽命的關鍵機制。| 圖源：參考文獻[6]

表觀密碼：“生物時鐘”變慢，精準調控長壽基因

如果說基因是“劇本”，表觀遺傳的作用就像“導演”，能通過調控基因的開關（比如DNA甲基化），決定哪些基因表達、哪些不表達?？茖W家發現，百歲老人的表觀遺傳有兩個核心特點：“整體衰老減速”（生物時鐘變慢）和“局部精準調控”（關鍵基因針對性保護），這為他們抵御衰老、避免疾病提供了分子屏障。

我們都有實際年齡，但身體里還有一個“表觀年齡”——它通過DNA甲基化等標志物測算，能更準確反映身體的衰老程度?？茖W家為了精準測算百歲老人的表觀年齡，專門開發了“神經網絡時鐘（NNCen40+）”——這個工具的誤差只有2.28年，而傳統的表觀年齡測算工具誤差高達12-18年。用它檢測發現：不管是100歲的普通百歲老人，還是110歲以上的超級百歲老人，表觀年齡都顯著低于實際年齡。比如一位115歲的老人，他的表觀年齡只有90多歲。

還有一項針對日本94名百歲及超級百歲老人的長期研究：除了1名百歲男性，其余所有人的表觀年齡增長速度都慢于實際年齡增長。具體來說，他們的表觀年齡每年只增長0.703年，而普通成年人每年增長0.851年。

百歲老人的表觀遺傳調控針對關鍵基因精準發力，形成兩種重要的調控模式。第一種是“年輕位點”的調控：科學家發現，Maria老人體內有557個與癌癥、神經精神疾?。ū热绨柎暮Ｄ。┫嚓P的CpG位點（DNA甲基化的關鍵區域），這些位點始終保持著年輕人的狀態，如同給這些容易引發老年病的基因上了“保護鎖”。第二種是“衰老位點”的調控：除了保護致病基因，Maria老人還有163個與衰老信號通路（比如身體核心的抗炎通路 TGF-β）相關的CpG位點，呈現去甲基化特征，讓TGF-β信號通路更活躍，提升身體的抗炎能力以減緩衰老。

在表觀遺傳調控中，科學家發現PRC2（多梳抑制復合物2）是關鍵的表觀遺傳調節器，它可以給基因添加甲基化“沉默標記”。在PRC2的作用下，衰老相關的基因位點甲基化水平隨年齡增長會逐漸升高而被沉默。PRC2還能和身體的抗炎信號配合，抑制促炎基因的活性，減少慢性炎癥，還能適度調控腫瘤抑制相關基因，幫助百歲老人規避癌癥。這兩種作用和其他表觀調控機制一起，共同幫超級百歲老人實現健康變老。
長壽的啟示

Maria老人和百歲人群的研究告訴我們，長壽并不是某一個奇跡因素造就的。遺傳基因打下基礎，血脂、血壓等生理指標的“逆齡調整”筑牢健康硬件，豐富的腸道菌群提供代謝支持，童年環境與終身健康飲食則持續注入環境助力，這些因素相互配合，才織就了一張守護長壽的“防護網”。對普通人而言，保持健康膳食模式，做好血脂、血壓、血糖等健康管理，也能為延年益壽而助力。

注：文中未標注圖片為 AI 繪圖軟件生成。

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