呂繼成教授：突破傳統(tǒng)治療困局，IgA 腎病或迎來靶向 APRIL 對因治療新選擇

IgA腎?。↖gAN）是我國最常見的原發(fā)性腎小球疾病，也是導(dǎo)致青壯年患者終末期腎病（ESKD）最常見的病因[1]?！吨袊扇薎gA腎病及IgA血管炎腎炎臨床實踐指南（2025）》強調(diào)，基于目前的治療策略，絕大多數(shù)蛋白尿超過1 g/d 的患者會在50歲之前發(fā)生腎衰竭[1]。因此，IgAN的治療策略急需優(yōu)化，包括APRIL等在內(nèi)的創(chuàng)新治療靶點的相關(guān)藥物正在不斷研發(fā)中。

2025 年 10 月 21～25 日，中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會第二十八屆學(xué)術(shù)年會（CCSN 2025）在鄭州召開。《靶向 APRIL：實現(xiàn) IgA 腎病蛋白尿顯著緩解與腎功能保護的新策略》專題分會場由大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院林洪麗教授主持，北京大學(xué)第一醫(yī)院呂繼成教授對 APRIL 在 IgA 腎病發(fā)病機制中的作用及 APRIL 抑制劑的療效進行了分享，或?qū)⒔o臨床治療帶來新的啟迪。

圖為呂繼成教授分享「靶向 APRIL：實現(xiàn) IgA 腎病蛋白尿顯著緩解與腎功能保護的新策略」

一

優(yōu)化 IgA 腎病管理：亟需更新治療理念和治療方案

對于IgA腎病，傳統(tǒng)治療策略主要是以支持治療為基礎(chǔ)，聯(lián)合免疫抑制治療[1]。然而基于傳統(tǒng)治療策略，大多數(shù)患者會在 10～15年內(nèi)發(fā)生腎衰竭[2]，亟待優(yōu)化治療理念和治療方案。

最新研究數(shù)據(jù)表明，IgA腎病患者蛋白尿水平越高，腎臟結(jié)局越差。蛋白尿≥0.5 g/d 時，ESKD風(fēng)險顯著升高，其中0.5～1.0 g/d組腎衰竭的HR 4.61，≥1.0 g/d 組HR 15.61[3]。

圖 2 不同蛋白尿水平 IgA 腎病患的腎臟結(jié)局[3]

最新指南對 IgA 腎病管理目標(biāo)提出了更高要求，《中國成人 IgA 腎病及 IgA 血管炎腎炎臨床實踐指南（2025）》指出，IgA 腎病總體治療策略包括起始治療和維持治療兩個階段，短期治療目標(biāo)為蛋白尿 < 0.5 g/d，理想 < 0.3 g/d 及腎功能穩(wěn)定；長期治療目標(biāo)為 eGFR 的年下降速率降低至 < 1 mL/min/1.73 m2[1]。

蛋白尿的控制對于預(yù)后具有重要意義，相關(guān)研究顯示，IgA 腎病患者 6 個月內(nèi)達到蛋白尿控制目標(biāo)（< 0.5 g/d）可顯著提高 10 年腎臟存活率（73% vs. 64%），且維持穩(wěn)定目標(biāo)值的時間越長，腎臟預(yù)后改善越明顯[4]。

綜上所述，為實現(xiàn) IgA 腎病管理新目標(biāo)，研發(fā)針對造成 IgA腎病進展因素的對因治療藥物是大勢所趨。

二

對因治療新進展：APRIL 靶點在 IgA 腎病發(fā)病機制中扮演重要作用

目前 IgA 腎病的發(fā)病機制尚未完全明了，現(xiàn)被廣泛接受的是「四重打擊」學(xué)說。IgA 腎病始于致病性半乳糖缺陷型 IgA1（Gd-IgA1）的過量產(chǎn)生，而其過量產(chǎn)生與黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）中的 APRIL 等 B 細胞活化和類型轉(zhuǎn)換重組異常密切相關(guān)[5]。

APRIL是影響B(tài)細胞活性的關(guān)鍵介質(zhì)之一，是長壽漿細胞的促存活因子（通過B細胞成熟抗原[BCMA]）并通過跨膜激活劑及鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用分子（TACI）促進免疫球蛋白轉(zhuǎn)換為 IgG和IgA[5]。多項研究提示APRIL在IgA腎病發(fā)病中的作用：

動物實驗表明，APRIL缺陷小鼠表現(xiàn)出血清和黏膜IgA水平下降，以及小腸固有層IgA+漿細胞減少[6]。

體外實驗表明，與對照組相比，經(jīng)APRIL刺激組 B 細胞的上清液 IgA 及 Gd-IgA 水平顯著增加，并且將致病性 IgA 水平按總 IgA 水平進行歸一化后，Gd-IgA 水平在 APRIL 處理后未發(fā)生改變，提示 APRIL 可能通過相對性地增加 Gd-IgA1 水平來介導(dǎo)其在IgA腎病發(fā)生和/或進展中的作用[7]。

病例對照研究顯示，與健康對照組相比，IgA腎病患者的血漿 APRIL 水平顯著升高，其 B 細胞 TACI 和 BCMA 的 mRNA 表達呈上調(diào)趨勢。血漿 APRIL 水平與 Gd-IgA1 水平呈強正相關(guān)性[8]。

另有研究顯示，APRIL水平升高與IgA腎病患者病情嚴(yán)重程度（蛋白尿水平升高、eGFR降低）及預(yù)后較差（ESKD和血清肌酐加倍）有關(guān)[8,9]。

圖 3 血漿 APRIL 水平與尿蛋白嚴(yán)重程度及 eGFR 水平關(guān)聯(lián)[8]

BAFF也是影響B(tài)細胞活性的重要因子之一，體外實驗和動物實驗表明，BAFF可能參與異常糖基化IgA的產(chǎn)生，不過在IgG-IgA免疫復(fù)合物的形成方面未表現(xiàn)出顯著關(guān)聯(lián)[10]。已有部分小樣本研究顯示，與健康人群相比，IgA腎病患者的血清BAFF 水平升高，目前正待更大規(guī)模研究進一步驗證，相關(guān)III期研究也陸續(xù)在進行中，結(jié)果待披露[11,12]。

總體而言，分泌Gd-IgA1的B細胞主要來源于MALT生發(fā)中心持續(xù)輸出的漿母細胞前體。APRIL在晚期B細胞分化、抗體分泌漿細胞的生成和維持以及 IgA 類型轉(zhuǎn)換中起著至關(guān)重要的作用，BAFF則是過渡性B細胞和成熟B細胞存活的關(guān)鍵因子。根據(jù)目前研究，IgA+漿母細胞分化主要依賴于APRIL，APRIL 在IgA腎病發(fā)病中的作用明確[5-12]。

三

靶向 APRIL 的生物制劑：可直擊病因，或為 IgA 腎病精準(zhǔn)治療帶來新選擇

APRIL靶點在IgA腎病發(fā)病中具有重要作用，針對該靶點的藥物也在不斷探索中。斯貝利單抗是一種全人源化的抗APRIL抗體，選擇性結(jié)合并抑制APRIL的生物學(xué)活性，是全球首個靶向APRIL的單靶點生物制劑[13]。

APRIL抑制劑斯貝利單抗可直擊病因，從源頭上減少致病性 IgA產(chǎn)生，已得到多項研究證實：

動物實驗：隨著斯貝利單抗?jié)舛鹊脑黾樱珹PRIL與TACI和 BCMA受體的結(jié)合顯著減少。這表明斯貝利單抗能夠有效抑制 APRIL與這兩個受體的結(jié)合，并可強效抑制APRIL介導(dǎo)的B細胞和漿細胞增殖[11]。此外斯貝利單抗可有效降低IgA腎病小鼠的血清IgA水平，顯著減少腎臟免疫復(fù)合物沉積（IgA 沉積平均減少56%，IgG沉積平均減少83%，C3沉積平均減少41%，部分小鼠實現(xiàn)免疫復(fù)合物完全清除）[14]。

臨床II期研究：斯貝利單抗的II期研究結(jié)果顯示[15]：斯貝利單抗呈劑量依賴性方式抑制APRIL，可以顯著降低尿蛋白肌酐比（uPCR），延緩腎功能下降速度，降低Gd-IgA1及APRIL水平，并且具有良好的安全性。

改善蛋白尿：斯貝利單抗2 mg/kg、4 mg/kg、8 mg/kg組第12個月時24小時uPCR分別較基線降低 34%、48.5%、52.5%，相當(dāng)一部分患者達到臨床緩解和尿蛋白<0.5 g/d。

圖 4 第 12 個月時，達到臨床緩解和尿蛋白 < 0.5 g/d 的患者比例[15]

延緩腎功能下降：從基線至第12個月，斯貝利單抗2 mg/kg、4 mg/kg、8 mg/kg組的eGFR 斜率估計值分別為-4.1、0.1、-0.8 ml/min/1.73m2，相對于安慰劑組的eGFR LS均值差分別為4.6、7.6、5.8。

降低 Gd-IgA1、APRIL 水平：斯貝利單抗以劑量依賴性方式抑制血清APRIL水平，在4 mg和8 mg組中觀察到接近完全且持續(xù)的抑制；治療12個月時，4 mg和8 mg組患者的血清半乳糖缺陷型IgA1降低約60%。

臨床III期研究：斯貝利單抗的III期研究（VISIONARY STUDY）是一項全球多中心研究，在31個國家，240家中心進行，納入510例患者，這是迄今為止針對成人IgA腎病的最大規(guī)模研究。中國作為參與地區(qū)之一，貢獻了大量患者樣本，入組 102 例。中期分析結(jié)果顯示，斯貝利單抗治療9個月，可較基線降低uPCR-24 h 達50.2%，安慰劑組則增加了2.1%，兩組之間的差異達到51.2%；斯貝利單抗安全性數(shù)據(jù)良好，所有治療相關(guān)不良事件（AE）、重度AE、嚴(yán)重AE發(fā)生率均不高于安慰劑，且無死亡病例[16]。期待后續(xù)完整研究結(jié)果的發(fā)布。

四

小結(jié)

基于傳統(tǒng)治療策略，絕大多數(shù)患者均會在預(yù)期壽命內(nèi)發(fā)生腎衰竭。Gd-IgA1的過量產(chǎn)生與B細胞活化和類型轉(zhuǎn)換重組異常密切相關(guān)。APRIL是影響B(tài)細胞活性的關(guān)鍵介質(zhì)之一，在IgA腎病發(fā)病中的作用明確。

APRIL抑制劑斯貝利單抗通過特異性抑制APRIL，可以從源頭上減少致病性IgA產(chǎn)生。其臨床II期研究和III期研究中期結(jié)果顯示，斯貝利單抗可安全、有效改善IgA腎病患者蛋白尿水平，延緩腎功能進展，或為IgA腎病精準(zhǔn)治療帶來新選擇。

林洪麗教授對此進行了點評：本次專題聚焦APRIL靶點，為IgA腎病治療提供了全新視角。針對APRIL靶點的斯貝利單抗能夠從源頭上減少致病性IgA產(chǎn)生，II期和III期研究數(shù)據(jù)顯示，其可顯著降低患者蛋白尿、延緩腎功能下降，且安全性良好。期待未來更多臨床數(shù)據(jù)為治療策略優(yōu)化提供循證依據(jù)，幫助改善患者長期預(yù)后。

本文專家

呂繼成 教授

北京大學(xué)第一醫(yī)院

教授、主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師

? 國際 IgA 腎病聯(lián)盟（IIgANN）研究科學(xué)委員會委員

? 中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學(xué)專委會腎臟學(xué)組委員兼秘書長

? 國家杰出青年基金獲得者（2019）

? 科技部中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才（2018）

? 國家自然基金優(yōu)秀青年基金獲得者（2013）

? 教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才（2012）

? Lancet、Nature Review Primer、Kidney Int、AJKD 等雜志審稿人

? 主要研究方向 IgA 腎病發(fā)病機制及治療；慢性腎臟病循證醫(yī)學(xué)研究

– 發(fā)表 SCI 論文 100 多篇，包括 Lancet、JAMA、Eur Heart J、JASN、KI、AJKD 等期刊，多項成果影響了國際腎炎領(lǐng)域及高血壓領(lǐng)域指南的修訂；

– 開發(fā)了包括 IgA 腎病 I 類新藥（first-in-class）、無創(chuàng)診斷試劑盒以及居家腎功能檢測儀器等多項轉(zhuǎn)化成果，轉(zhuǎn)化金額人民幣超過 2 億。

林洪麗 教授

大連醫(yī)科大學(xué)腎臟病研究所所長

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科主任

主任醫(yī)師，二級教授，博士研究生導(dǎo)師

? 中國醫(yī)師協(xié)會腎臟內(nèi)科分會副會長

? 中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會副主任委員

? 中國腎臟藥理學(xué)會副主任委員

? 中國醫(yī)院協(xié)會血液凈化中心分會副主任委員

? 遼寧省醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會主任委員

? 遼寧省醫(yī)師協(xié)會腎病學(xué)醫(yī)師分會會長

? 遼寧省腎臟病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任

? 獲教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才，國務(wù)院特殊津貼

? 獲中國醫(yī)師獎，國之名醫(yī)·優(yōu)秀風(fēng)范

? 承擔(dān)國家衛(wèi)計委公益性行業(yè)專項，國家自然科學(xué)重點項目等國家級項目 20 余項，在 KI、Molecular Therapy、Biomaterial 等雜志發(fā)表 SCI 論文 120 余篇。

參考文獻

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