中晚期肝細(xì)胞癌以TACE為基礎(chǔ)的綜合治療

文章來(lái)源:《介入放射學(xué)雜志》,2025,34：1-4

作者：仲斌演，滕皋軍

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球高發(fā)的惡性腫瘤，近一半HCC發(fā)生于中國(guó)，2022年我國(guó)新發(fā)和死亡病例分別達(dá)到了36.77萬(wàn)和31.65萬(wàn)，分別名列所有惡性腫瘤的第4位和第2位［1］。由于起病隱匿、早診率低，80%以上的HCC患者確診時(shí)已處于中晚期，失去了接受根治性治療的機(jī)會(huì)［2］。根據(jù)巴塞羅那（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期系統(tǒng)，中期HCC患者標(biāo)準(zhǔn)的治療方案為經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）［3］。一項(xiàng)針對(duì)全球范圍內(nèi)HCC治療方式調(diào)查的BRIDGE研究結(jié)果表明，中期及晚期HCC患者最常用的治療方式均為T(mén)ACE［4］。在我國(guó)，TACE也是中晚期HCC患者最常使用的治療方式［5］。

1TACE應(yīng)用現(xiàn)狀

兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）及隨后的多項(xiàng)研究奠定了使用碘化油的傳統(tǒng)TACE（conventional transarterial chemoembolization，cTACE）為中期HCC標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)［6-7］。Lencioni等［8］報(bào)告了一項(xiàng)包括101篇文獻(xiàn)、涉及10 108例接受cTACE治療患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，接受TACE治療的患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）為52.5%、中位總生存期（overall survival，OS）為19.4個(gè)月。TACE的其他適應(yīng)證還包括局部晚期HCC伴有血管侵犯但無(wú)肝外擴(kuò)散的患者、無(wú)法進(jìn)行手術(shù)或消融治療的極早期或早期HCC以及作為肝移植的橋接治療［9-10］。使用載藥微球的TACE（drug-eluting beads transarterial chemoembolization，DEB-TACE）被視為cTACE的替代方案，其具有在腫瘤組織中持續(xù)釋放化療藥物和理想藥動(dòng)學(xué)的特點(diǎn)。然而，DEB-TACE相對(duì)于cTACE的優(yōu)越性尚未得到充分證明［11］。

2TACE聯(lián)合抗血管生成藥物治療中晚期HCC

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，TACE聯(lián)合抗血管生成藥物（如恩度和索拉非尼）可顯著抑制血管生成標(biāo)志物［12］。在過(guò)去十余年中進(jìn)行了多項(xiàng)RCT，以探索TACE聯(lián)合靶向藥物治療HCC的安全性和有效性，但大多數(shù)研究結(jié)果均為陰性［9］。其主要有兩個(gè)方面原因：①這些RCT使用了多種腫瘤應(yīng)答評(píng)估指標(biāo)（RECIST 1.1、mRECIST、RECICL）和主要研究終點(diǎn)，如至疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）、OS，使試驗(yàn)結(jié)果難以采取統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，且傳統(tǒng)的TTP和PFS是否能夠充分反映TACE療效仍不確定；②TACE預(yù)后受到多種因素的影響，如手術(shù)醫(yī)師的技術(shù)操作水平、栓塞材料的選擇、化療藥物的種類(lèi)以及重復(fù)TACE的標(biāo)準(zhǔn)等，使這類(lèi)RCT難以保證TACE療效的均質(zhì)性。

TACTICS研究是一項(xiàng)比較TACE聯(lián)合索拉非尼與TACE單藥治療的Ⅱ期RCT，結(jié)果表明，TACE聯(lián)合索拉非尼相較于單純TACE可顯著改善中期HCC患者的中位PFS（25.2個(gè)月比13.5個(gè)月；HR=0.59，P=0.006）［13］。然而，另一主要研究終點(diǎn)中位OS在聯(lián)合組中未顯示顯著優(yōu)越性（36.2個(gè)月比30.8個(gè)月；HR=0.861，P=0.40）。因此，將TACTICS研究視為“陽(yáng)性”研究是不精確的。

迄今為止，唯一達(dá)到主要研究終點(diǎn)的試驗(yàn)是LAUNCH，這是一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的Ⅲ期RCT，共納入338例患者，比較了侖伐替尼聯(lián)合TACE與侖伐替尼單藥治療晚期HCC的有效性與安全性。結(jié)果顯示，聯(lián)合組的中位OS顯著長(zhǎng)于單藥組（17.8個(gè)月比11.5個(gè)月；HR=0.45，P＜0.001）［14］。該試驗(yàn)為將TACE加入晚期HCC患者的治療提供了有力證據(jù)。

3TACE聯(lián)合免疫治療中晚期HCC

近年來(lái)，隨著多項(xiàng)有效的RCT，以PD-（L）1抑制劑為代表的免疫治療聯(lián)合靶向/抗血管生成藥物方案已成為晚期肝癌的一線治療方案［15-17］。TACE與免疫和靶向治療機(jī)制協(xié)同，有望為HCC患者帶來(lái)更多的生存機(jī)會(huì)，且TACE與PD-（L）1抑制劑聯(lián)合治療已得到越來(lái)越廣泛地應(yīng)用［9］。為探索TACE聯(lián)合以免疫治療為基礎(chǔ)的療效和安全性，由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)發(fā)起的中國(guó)肝癌臨床研究聯(lián)盟（CHANCE）全國(guó)注冊(cè)平臺(tái)于2021年4月20日在南京啟動(dòng)。目前，CHANCE已發(fā)起二十多項(xiàng)關(guān)于TACE聯(lián)合免疫治療的臨床研究。CHANCE001是一項(xiàng)入組了826例HCC患者的全國(guó)多中心回顧性隊(duì)列研究，比較TACE聯(lián)合PD-（L）1抑制劑和分子靶向治療與TACE單藥治療不可切除HCC的有效性與安全性［18］。在傾向評(píng)分匹配后，聯(lián)合治療組相較于單純TACE組的中位PFS顯著延長(zhǎng)（9.5個(gè)月比8.0個(gè)月；HR=0.70，P=0.002），中位OS也更長(zhǎng)（19.2個(gè)月比15.7個(gè)月；HR=0.63，P＜0.001）。此外，聯(lián)合治療組的ORR也顯著增高（60.1%比32.0%；P＜0.001）。在安全性方面，3/4級(jí)不良事件的發(fā)生率在聯(lián)合治療組和單藥組分別為15.8%和7.5%。CHANCE001研究中納入了多種PD-（L）1抑制劑和分子靶向藥物組合，隨后啟動(dòng)了CHANCE2211研究，納入了固定組合的卡瑞利珠單抗和阿帕替尼［19］。結(jié)果表明，與TACE單藥治療相比，TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗和阿帕替尼顯著改善了中位OS（24.1個(gè)月比15.7個(gè)月；HR=0.41，P=0.008）、PFS（13.5個(gè)月比7.7個(gè)月；HR=0.52，P=0.003）和ORR（59.5%比37.4%；P=0.002）。聯(lián)合治療組的3/4級(jí)不良事件的發(fā)生率略高于單藥組（16.7%比8.2%）。

在進(jìn)一步優(yōu)化患者選擇和統(tǒng)計(jì)分析設(shè)計(jì)后，CHANCE2201研究比較了TACE聯(lián)合靶免（802例）與單純靶免（442例）在晚期HCC（BCLC C期/CNLC Ⅲa期）的有效性及安全性，并采用了模擬目標(biāo)試驗(yàn)框架分析［20］。結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合靶免治療組中位OS及PFS分別為22.6個(gè)月及9.9個(gè)月，ORR為47.3%，均顯著優(yōu)于單純靶免治療組的15.9個(gè)月和7.4個(gè)月，ORR為29.7%。安全性方面，3/4級(jí)不良事件發(fā)生率分別為22.2% 比18.1%。

上述CHANCE系列研究從多個(gè)維度證實(shí)了TACE聯(lián)合免疫靶向藥物治療HCC有協(xié)同增效作用，形成了較為完整的證據(jù)鏈。值得注意的是，該系列研究挑戰(zhàn)了BCLC推薦的對(duì)晚期HCC的治療策略，即晚期HCC的治療推薦方案應(yīng)該更新為T(mén)ACE+免疫靶向治療。我國(guó)更新的《原發(fā)性肝癌診療指南（2024年版）》已將伴有血管侵犯的局部晚期（Ⅲa）HCC患者的治療推薦更新為T(mén)ACE/TACE+免疫靶向治療。

隨著TACE聯(lián)合免疫靶向藥物治療HCC研究的不斷深入，目前已有兩項(xiàng)RCT報(bào)道了其中期研究結(jié)果。EMERALD-1比較了TACE聯(lián)合度伐利尤單抗+貝伐珠單抗治療中期HCC的有效性和安全性［21］。該研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)：與單獨(dú)TACE相比，TACE聯(lián)合度伐利尤單抗及貝伐珠單抗帶來(lái)了有臨床意義的PFS（基于RECIST1.1）改善，兩組的PFS分別為15.0個(gè)月及8.2個(gè)月（HR=0.77，P=0.032）。安全性方面，三聯(lián)治療組和單獨(dú)TACE組中，分別有45.5%和23.0%的患者出現(xiàn)了3/4級(jí)不良事件。在歐洲腫瘤學(xué)年會(huì)（ESMO2024）上發(fā)布了LEAP-012的中期分析數(shù)據(jù)結(jié)果：與單獨(dú)TACE相比，TACE聯(lián)合帕博麗珠單抗及侖伐替尼顯著提高了PFS（基于RECIST1.1）（14.6個(gè)月比10.0個(gè)月；HR=0.66，P=0.000 2）。遠(yuǎn)期預(yù)后方面，LEAP-012的結(jié)果與EMERALD-1類(lèi)似，OS數(shù)據(jù)尚未成熟，但未達(dá)到預(yù)設(shè)P值。安全性方面，三聯(lián)治療組和單獨(dú)TACE組中分別有71.3%和31.5%的患者出現(xiàn)了≥3級(jí)不良事件。從PFS角度分析，EMERALD-1及LEAP-012的研究結(jié)果與CHANCE系列研究的結(jié)果較為一致，但仍需進(jìn)一步觀察其OS的最終結(jié)果。目前，有多項(xiàng)TACE聯(lián)合免疫治療的系統(tǒng)藥物治療中晚期HCC患者的RCT正在進(jìn)行中。

4總結(jié)

在免疫治療時(shí)代，TACE結(jié)合免疫治療為基礎(chǔ)的全身治療在對(duì)HCC的治療中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，以TACE為基石的綜合治療已成為中晚期HCC的重要治療方式。該聯(lián)合療法的安全性和有效性隨著越來(lái)越多證據(jù)的發(fā)表被證實(shí)。TACE聯(lián)合免疫靶向藥物治療挑戰(zhàn)了BCLC對(duì)晚期HCC的治療策略推薦，即晚期HCC的治療推薦方案應(yīng)該更新為T(mén)ACE+免疫靶向治療。

［參 考 文 獻(xiàn)］（略）

（收稿日期：2024-09-20）

（本文編輯：新宇）

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介入小崔哥

崔偉醫(yī)學(xué)博士

廣東省人民醫(yī)院 微創(chuàng)介入科

• 擅長(zhǎng)肺結(jié)節(jié)與肺癌、原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結(jié)直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創(chuàng)介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號(hào)“介入小崔哥”創(chuàng)立人

• 火爆全網(wǎng)的“腫瘤思維導(dǎo)圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱(chēng)號(hào)

• 廣東省器官醫(yī)學(xué)與技術(shù)學(xué)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯(lián)盟 常務(wù)理事

• 廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會(huì)呼吸介入診療專(zhuān)委會(huì) 委員
  

• 《中華介入放射學(xué)電子雜志》 通訊編委

• 主持國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目一項(xiàng)

• 榮獲廣東省醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)一項(xiàng)

• 曾多次受邀參加國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)會(huì)議，在北美放射學(xué)年會(huì)（RSNA，專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域top1）等會(huì)議進(jìn)行口頭報(bào)告
  

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